3月5日，浙江省药监局发布《药品生产企业飞行检查情况通报》，2018年，原浙江省食品药品监督管理局组织对13家药品生产企业（包括浙江诚意药业股份有限公司、浙江天宇药业股份有限公司、杭州九源基因工程有限公司、杭州华津药业股份有限公司、嘉兴东方国药饮片有限公司、杭州民生药业有限公司、浙江奥托康制药集团股份有限公司、正大青春宝药业有限公司、浙江泰康药业集团有限公司等）开展飞行检查。检查范围包括小容量注射剂、原料药、生化药品、中药饮片、培养基模拟灌装等。详情如下：

       浙江诚意药业股份有限公司

       检查范围：小容量注射剂

       检查日期：2018年5月22日至25日

       检查发现的问题：

       1、企业未对利巴韦林注射液新增原料药供应商“广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂”上报变更备案。企业对来源于供应商“广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂”的利巴韦林原料药按照《中国药典》2015版二部进行检验，未能完全按照其质量标准YBH00352017进行入厂检验；来源于“天方药业有限公司”的盐酸林可霉素的质量标准为“国家药品标准YBH04302007和《中国药典》2015版二部”，企业仅按《中国药典》2015版二部进行检验，漏检了“正丁醇”项目。（第十二条）（第一百零四条）

       2、空气净化系统操作人员应加强洁净区消毒设备性能知识培训；企业自2017年2月规定检验电子数据应按规定程序进行电子数据审核并填写记录附入批检验记录中，但利巴韦林注射液（批号201503181）的2018年4月的稳定性考察检验记录中无该审核表。（第二十七条）

       3、抽查洁净区温度、相对湿度电脑监控数据，部分房间如配料间、洗瓶间等，部分时间段的温度和相对湿度超出SOP规定的范围（18-26℃，45-65%RH），未采取纠正措施。未对上述监控数据进行分析调查，发现问题并加以整改。（第四十二条）（第二百五十二条）

       4、供注射用活性炭仓库空调制冷功能失效。（第五十八条）

       5、企业对用于利巴韦林注射剂的利巴韦林原料增加了细菌内毒素检验项目，但在利巴韦林原料桶的外包装及其货位卡未有醒目标识与用于生产利巴韦林胶囊的利巴韦林原料相区别，易产生互相混淆使用的风险。（第一百一十二条）

       6、AJDZ80型安瓿自动灯检机岗位-1（性能确认）SOP-101-2028-04中验证连续三批次利巴韦林注射液（5ml：0.5g）记录批号为20180510-1，20180510-2，20180510-3实际为201805101同一批产品；洁净区C级区10135室中YTD380/KT1烘干机的清洗消毒未验证；（第一百四十三条）

       7、利巴韦林工艺规程中未对灌装针头、硅胶软管、陶瓷泵等无菌灌装器具的组装操作做出规定。（第一百五十条）

       8、批包装记录中未按要求放入安瓿印字内容的复制品（印有批号、有效期及其它打印内容。（第一百八十条）

       9、利巴韦林原料药(L180160)检验原始记录中炽灼残渣空坩埚和样品的恒重规定放冷至室温，检验记录上未记录冷却时间；纯化水注射用水在线检测记录上无酸碱度、氯化物、氨盐所用试剂试液的名称、批号等信息，无检测仪器电导率仪的使用记录；QC实验室冰箱有4支Cu标准液试管，但无标示浓度和配制日期有效期等内容；洁净区中控室磷酸盐缓冲液（PH7.0）已过有效期。（第二百二十三条）

       10、利巴韦林工作对照品存在多次开盖现象，企业未对开盖次数进行规定，也未能通过实验数据证明开盖次数的合理性。（第二百二十七条）

       11、2016年7月15日利巴韦林原料药供应商现场质量审计报告内容不完整，质量审计检查记录表内无检查产品名称、批号等信息。供应商质量体系评估报告中优、良、可三档无制定依据；利巴韦林原料药供应商审计质量档案中缺产品稳定性考察报告。（第二百六十五条）

       12、安瓿取样件数在STP-C-212201中性硼硅玻璃安瓿质量标准规定为N≤10000时，按+1抽样，N＞10000时，按/2+1抽样，实际取样数量与规定不同，但也未按照GB2828.1或其他合理的方法确定取样件数和数量，以及外观、尺寸等检验项目的检验数量和接收质量限。（附录取样第二十七条）。

       处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。

       浙江天宇药业股份有限公司

       检查范围：原料药

       检查日期：2018年8月9日至11日

       检查发现的问题：

       1、留样室10200-170403、10200-170404等批次缬沙坦未按SOP开展留样观察。（第二百二十五条）

       2、新购NDMA杂质对照品未纳入标准品或对照品的管理。（第二百二十七条）

       3、缬沙坦销售记录设计格式不够科学合理，虽然能追溯详细的信息，但统计去向数量等信息耗时过长。（第二百九十五条）

       处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。

       杭州九源基因工程有限公司

       检查范围：培养基模拟灌装

       检查日期：2018年7月16日至17日、2018年8月1日

       检查发现的问题：

       1、验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024）中考虑欠全面，如（1）培养基配制后放置6小时后方进行过滤除菌，且未对微生物负荷进行监测；（2）灌装结束后残余的培养基未进行微生物检查；（3）称量于烧杯中的培养基未能全量转移至注射用水中，烧杯底部沾有较多的培养基，实际加入量与称样量有出入；（4）方案设计中未对所用注射用水的温度加以规定。（无菌药品附录第四十七条）

       2、验证用培养基仅在2016年8月15日至2016年9月8日进行了灵敏度试验，近期未对该培养基进行灵敏度确认，间隔时间较长无法保证培养基灵敏度，且灵敏度试验仅验证了白色念珠菌、黑曲霉、枯草芽孢杆菌。验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024，版本号：8）中指出304工段内主要菌种为葡萄球菌和微球菌，但企业在验证前的培养基灵敏度测试时未使用金黄色葡萄球菌。（第二百二十六条）

       3、培养室未配备温度自动监控装置，温度如果出现异常时也无自动报警装置。仅在调节温度用的空调下方安装一个温控探头连至培养室门口，每天记录温度两次，无法全面掌握每24小时内的培养室温度情况。两个培养室串联在一起，人员进出33℃培养室需经过25℃培养室，在使用33℃培养室时是否对25℃培养室的温度和环境产生影响没有数据支持。（第六十四条）

       4、本次304工段预装针无菌灌装验证的记录没有专门设计，而采用了304工段依诺肝素钠注射液的批记录文本（SCIII-YN-100），部分内容与实际无菌灌装验证需要记录的内容不相符合。（第一百四十条）

       5、QC部门未参与验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024，版本号：8）的制订或审核，方案中对于培养基的配制过程未做明确规定。（第一百四十七条）

       6、7月17日11点27分现场检查发现，304工段灌装线出现了真实的胶塞阻塞现象，岗位人员临时进行了清理胶塞操作，但模拟灌装生产记录中未体现该操作。（第一百七十四条）

       7、培养基模拟灌装成品率要求大于等于95%，实际成品率只有91.4%，但批生产记录中未对物料平衡出现异常情况进行分析。（第一百七十五条）

       8、《无菌生产区微生物动态监测规程》SOP-2G-006 A/B规定的放置监测点与实际放置位置不一致，规程中规定放置监测平皿的位置全部放满了胶塞，无法放置平皿。（无菌药品附录第十一条）

       9、灌装区（A+B级）最多可容纳操作人员数量为8人，但企业未能提供相关验证数据。（无菌药品附录第十九条）

       10、企业未在工艺规程等生产相关文件中规定304工段预装灌装系统无菌灌装的最长时限。（无菌药品附录第五十七条）

       11、未对预装针筒残留环氧乙烷进行检测，无法评估残留环氧乙烷是否会对模拟灌装培养基有抑菌作用，从而影响模拟灌装的结果。（无菌药品附录第七十四条）

       处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。

       杭州华津药业股份有限公司

       检查范围：生化药品

       检查日期：2018年7月18日至20日

       检查发现的问题：

       1、企业未设置退货库（区），产品待验区与合格区未做明显区分。（第五十七条）

       2、工艺规程缺少操作间的位置和编号、必要的温湿度要求、设备编号等对生产场所和所用设备的说明信息。（第一百七十条）

       3、原始检验记录书写不够规范。如转移因子胶囊（170302、170406、170601、170802）检验原始记录中的仪器使用记录部分“色谱柱”项没有记录色谱柱型号、厂家、长度等详细信息。（第二百二十三条）

       处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。

       嘉兴东方国药饮片有限公司

       检查范围：中药饮片

       检查日期：2018年4月24日至26日

       检查发现的问题：

       1、生产车间开始生产前，未对前次清场情况进行确认，车间内留有过期的清场合格证。生产设备清洁不够或未清洁。如净洗间正在操作天冬（批号180424），现场还留有2018年2月的清场合格证等。切制间，剁刀式切药机QYJ-200C型未清洁，但标为待机状态。（第一百九十九条）

       2、成品仓库中发现有标示为合格的淡豆豉（批号：170506）库存88kg，该批淡豆豉从温岭市农户手中收购，为发酵加工品，企业未进行严格的供应商审计；淡豆豉饮片包装标签未注明药材生产企业名称、生产批号、生产日期。（第二百五十五条）

       3、含量测定（薄层色谱扫描）委托省中药研究所有限公司，该项委托之前未与对方单位签订检验合同，也未进行备案。（第二百七十八条）

       4、中药饮片未按照国家药品标准炮制，企业采购的宁夏红佳润农贸有限公司生产原药材枸杞子（规格20㎏/箱），在原包装上，直接套上编织袋，并贴上本企业枸杞子中药饮片合格证，用于小包装规格饮片的分包装。（附录中药饮片第六条）

       5、该企业包材库发现物料供应商海盐县汇峰塑料制品厂、丽水兴昌新材料科技股份有限公司生产的卷膜和滤纸外包装没有品名、生产企业等必要的标识。（第一百零六条）

       6、质量管理液相室编号为ZG-002的岛津液相色谱仪的E盘中发现有威灵仙20171118失败文件夹，用岛津软件调用该文件夹数据，发现该数据为实验人员俞玲霞于2017年11月18日进行威灵仙（批号：171103）样品的齐墩果酸含量测定实验，该文件夹中已包含了5针对照品，平行二份样品3针的图谱数据，按企业规定的液相含量测定已完成了该次实验，但实验人员未采用该次实验的图谱数据进行含量计算，取名为“威灵仙20171118失败”保存。该实验人员于2017年11月20日在另一台液相中重新测试检验结果合格后并放行，企业未对该次失败实验的原因进行偏差或OOS调查。（第二百五十条）

       7、普通药材生产线的净选间和不锈钢净选台面积偏小。（附录中药饮片第十八条）

       8、企业生产的小包装（3g/包）三七粉（一般生产区生产）其外包装上未标明“仅用于配方”，存在患者直接口服引起的安全性风险。（附录中药饮片第十九条）

       9、普通药材生产线和毒性药材生产线，洗润车间和器具洗存间有霉味和异味。（附录中药饮片第二十一条）

       10、普通药材生产线和毒性药材生产线净选间无除尘和排风设施。（附录中药饮片第二十三条）

       11、成品仓库堆垛不合理，贴墙堆垛现象比较多。毒性中药材专库、毒性中药车间都有窗户，毒性中药车间窗户可以打开，防盗措施不够到位。（附录中药饮片第二十四条）

       12、企业对部分中药饮片未按品种而是按品名制定工艺操作规程。（附录中药饮片第四十三条）

       13、质量管理部的液相室中编号为:ZG-002的岛津液相色谱仪系统时间与实际时间不一致，仪器电脑显示时间为16：02，当时实际时间为16：24企业未及时改正。（附录计算机化系统第十九条）

       处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。

       杭州民生药业有限公司

       检查范围：培养基模拟灌装

       检查日期：2018年9月13日-9月14日、2018年9月29日