今天（2月28日）是第12个国际罕见病日，“show your rare, show you care”的特别活动让更多的人对罕见病有所了解。根据世界卫生组织的定义，罕见病为患病人数占总人口的6.5-10/万的疾病。但是各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定差异。

       一个人推动了一种罕见病的研究

       1990年，当宾夕法尼亚大学遗传学家Eileen Shore和骨科医生Frederick Kaplan还在对罕见病进行性肌肉骨化症的病因研究一筹莫展的时候，Jeannie L. Peeper.的出现极大的推动了研究的进程。

       4岁就被诊断为进行性肌肉骨化症的Jeannie L. Peeper.在27岁大学毕业于社会学后，决定开始开启病友之路，她想，尽管罕见，但如果能将病友们召集起来也许可以促进这种疾病的研究。这不是一件容易的事情，进行性肌肉骨化症是极为罕见的结缔组织疾病，患者身体的肌肉以及结缔组织会发生异位骨化，全世界发病率约为1/两百万。幸运的是，在美国NIH遗传学家Michael Zasloff的帮助下Peeper找到了11位病友。1988年，Peeper建立了国际进行性肌肉骨化症协会( IFOPA )，一开始在病友、家人、朋友的帮助下筹集资金来支持Eileen Shore和Frederick Kaplan的研究，尽管资金不多，但却是个很好的开始。

       经过十多年的研究，发现进行性肌肉骨化症的关键致病基因ACVR1，为palovarotene [维甲酸受体γ (RARγ)] 激动剂的发现奠定了基础。该药最初由罗氏研发，2013年授权给Clementia Pharmaceuticals，已于2014年获得欧洲和美国的孤儿药认定，目前处于临床III期阶段。

       罕见病正逐渐成为企业开发策略

       随着基因技术的发展，罕见病的研究不再像之前那么漫长。至今约有7000种罕见病被记录，在欧美约有5千万人患有罕见病。尽管美国在1983年颁布了《孤儿药物法案》及财政激励措施，包括7年的市场独占期（若批准用于儿童用药，再加6个月市场独占期）；税收减免；当罕用药进入临床试验阶段后，研发者可申请临床试验50%的税收减免，且有效期能够向前延伸3年，向后延伸15年，剩下的50%税收同样可以有一定程度的减免，最高免税比例可达70%。但当时工业界却不愿意将资金投入到市场那么小的产品中。但在30多年后的今天，制药行业发生了巨大变化，随着研发投入的逐渐增大和对复杂疾病的深入了解，不少制药公司都在寻求较快的药物上市途径，罕见病药物的开发变成制药企业的一种药物开发上市或延长药物生命周期的策略。

       目前罕见病药物开发主要有两种类型：

       一是只针对罕见的遗传性疾病。

       比如2017年FDA批准的首个针对遗传疾病的基因疗法——Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)，用于治疗具有确认的双链体RPE65突变相关性视网膜营养不良的患者，由RPE65基因等位突变引起的相关性视网膜营养不良会导致视力丧失，并可能导致某些患者完全失明。

       二是靶向特定人群的精准治疗开发。

       比如“药王”修美乐，最初被FDA批准用于类风湿性关节炎，而后获批用于多个罕见病适应症，包括青少年类风湿性关节炎和儿童克罗恩病，使其市场独占期延长至2020年。再如勃林格殷格翰的阿法替尼在2013年获得FDA批准用于EGFR+外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC，在2018年扩展批准于用于具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的NSCLC患者的治疗。

       2024年10大畅销罕见病适应症药物预测

       罕见病发病机制也许不那么罕见

       1983—2018年FDA批准的罕见病适应症药物

       2018年，FDA批准了86个罕见病适应症，再创新高，除了对新的罕见病发病机制的探索，科学家们也在探索如何从基因研究中找到罕见病和常见病的更多关联性。比如如何从一些罕见疾病相关的研究中找到对常见病治疗的突破口，最著名的例子就是1974遗传学家Michael Brown和生化学家Joseph Goldstein通过研究家族性高胆固醇血症，这个由编辑LDL受体的杂合子或纯合子FH基因突变所造成的胆固醇异常过高的疾病，进一步了解了LDL在胆固醇生产的作用。其中杂合子FH是一种常见的遗传性疾病，通过常染色体显性遗传，在大部分国家发病率为1:500，但纯合子FH则罕见许多，为一百万分之一。这个发现不仅使他们获得了1985年诺贝尔生理医学奖，还助力了汀类药物的开发，使得众多高胆固醇血症患者受益。

       就在一周前的2月22日，中国财政部发布了《关于罕见病药品增值税政策的通知》，毫无疑问，国家对罕见病越来越重视。

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