前情回顾：前面我们介绍了歪果仁作死系列之镭钍水事件以及黄胺酏剂事件，这两件事如同两个大耳刮子，终于把美国民众和美国国会给扇醒了，由于法律监管的缺失和无力，美国人民不停的在给药商做小白鼠，而药商却赚的盆满钵满。在这个时候，FDA也动用一切力量，要求修订1906年起草的《食品药品法案》。经过这一轮斗争，FDA终于可以手握执法权杖，面对整个美国食品药品行业了。

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       蜕变的白头鹰（IV）--从混乱之治到冰封王座

       四. 执掌法杖

       现在我们先来回顾一下，从1906年到1937年，30年间，美国关于药品和食品行业是什么一个情况：

       1. 监管方：法规脆弱，监管无力，惩罚虚设， FDA几乎没有执法权，民间组织替代了很多真正监管人员需要做的事情

       2. 生产商：吹嘘内容，名不符实，大量假药，劣药，无证保健品、药品大肆泛滥，犯罪成本极低，犯错后仅仅接受罚款了事

       3. 医疗人员：有科学客观，奔走呼吁的，也有收受回扣，伙同药商一起欺骗患者的

       4. 食品药品：没有像样的法规要求，随意上市，随时改变，适应症几乎覆盖所有人类能了解的一切，经常出现死亡事件

       5. 美国人民：全美遍地小白鼠

       6. 媒体：有仗义执言也有拿钱说话

       看一下这个情况，是否似曾相识，所有我们经历过的或者正在经历，其实美国在100年前，就已经出现了，而由于体制问题和美国宪法，FDA只是站在那个位子上，茫然看着周围的情况，焦虑而又无助。所以伯爵从一开始到现在写了这么多，一方面是给大家一个印象，了解一下百年FDA是怎么走过来的，另一方面也是给我们自己树立一个很好的参考。

       还是那句话，命中注定，1938年，汹涌的民意让新的法案在国会通过。于是，6月25日，另一个罗斯福总统，美国历史上最伟大的总统之一：富兰克林罗斯福签署了后来举世闻名的《食品、药品与化妆品法案》。还记得第一个法案是谁签署的吗？西奥多罗斯福，而西奥多罗斯福正是富兰克林罗斯福总统的叔叔，一门双总统，能比得上的也就只有后来的布什家族了。但是历史上，两位罗斯福总统的名声要远远大于两位布什总统。

       在新的法案中，扩大了FDA的监管权力，并且又如下要求

       1. 药品标签必须清楚标明如何安全使用

       2. 坚决禁止药品宣传虚假疗效

       3. 设定有毒物质的安全限度

       4. 可对生产企业进行检查

       5. 在没受惩罚和指控之前可以申请法院禁令

       药品上市后监管体系的雏形开始有系统的形成了。整个国家正式以法律形式授权FDA监管药品上市后的安全和有效性。

       写到这里，需要回过头说一下《纯净食品和药品法案》之父威利局长。1930年对于FDA来说也是特殊的一年，因为在那一年，化学局正式改名为食品药品监管局FDA（一说1927年），而那一年，FDA的第一任局长哈维华盛顿威利先生辞世，葬于阿灵顿国家公墓，享年86岁。下葬在阿灵顿公墓，也可以体现出整个美国对他的认可和赞扬，长眠在那里是安息者无上的光荣。

       从1906年到1938年，整个美国社会通过32年的学习和教训，走了无数弯路，付出无数生命，才明白了药品食品行业需要什么样的监管，知道了该怎么管，如何管，管什么。但是哪怕到了1938年，FDA包括整个美国全社会，有了这些意识，还只是集中于上市后的监管，但是对于药品上市的准入要求，并没有太多的要求。现在的FDA另一支翅膀还没有长硬，虽然能拍打双翅，但是还谈不上羽翼丰满。也许上天还在等一个机会的成熟，然后帮FDA把剩下一支翅膀装上。

       很快机会来了。1959年，参议员艾斯迪斯. 柯法福（Estes Kefauver）提出要求，因为现在医学开始起飞，现代医学的基石：医学科学也开始爆发性前进，因此柯法福要求进一步加强并且扩大FDA的监管权限，目的就是阻止那些疗效不明的药物上市。这个在现在看来简直正确的不能再正确的要求，被国会毫不犹豫拒绝。这个时候，欧洲的一种新药，狠狠扇了国会的耳光。现代药物史上非常著名的"反应停事件"登上了舞台。这个事件，伯爵想只要接受药物警戒培训的同行，都会知道。1956年，用于换件妊娠反应的止吐药反应停"沙利度胺"在德国上市，因为效果显著，所以被全球推广。但是到了美国的大门口，当时FDA的审评员弗兰西斯.凯尔西（Frances Oldham Kelsey）由于对沙利度胺的副作用表示怀疑，没有批准药品上市。直到1960年，欧洲国家出现了大量上下肢特别短小甚至没有手臂和腿，而手脚直接长在身上的婴儿，也就是所谓的海豹肢婴儿，同时这些新生儿还伴有心脏和消化道畸形。1961年，科学证实，这些都是反应停的原因，欧洲一片混乱。而凯尔西一个人，守住了美国的国门，全美国的妈妈逃过一劫。但是，由于当时数千名美国医生获得了工250万片药品用于临床试验，FDA虽然找回部分，但是美国任然出现了17个海豹肢婴儿。原因就是FDA当时没有权限管理药品在美国的临床试验。

       1962年，又是大量的惨剧，让国会通过了大名鼎鼎的《Kefauver-Harris修正案》简称KH修正案。又称为"零风险管制"。而凯尔西女士也被当时肯尼迪总统授予美国最高荣誉的联邦公民服务杰出勋章（Medal for Distinguished Federal Civilian Service）。

       KH修正案表明FDA现代审评框架基本搭建完成，接下来仅仅需要对各个方面进行细化。由于KH修正案太重要，它是百年FDA三个最重要的里程碑中，最后一个，也是最重要的一个，因此这里伯爵特别摘录主要的要求，写在这里并且我会逐一做一些解读。

       1. 确定药品广告申请制度：处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会移交给FDA，并要求制药商必须在标签上说明药品副作用。

       在我们国家，处方药只能在专业的医药报刊进行广告宣传，而美国不一样，美国处方药可以在任何媒体做广告，之前药品的广告管理是联邦贸易委员会，其实就是各个部门派出一两个代表，组成一个委员会，最在行的就是扯皮拉筋，最不在行的就是专业判断。现在药品广告管理权限被移交到了真正懂得药品的FDA手里。于是各个药商做广告的好日子到头了。各位现在去美国，可以发现其实美国的处方药广告并不多，因为FDA严格要求处方药如果做广告，必须把各类不良反应，不管有的没的，都要用显眼的方式投放在广告最显眼的地方。这样一来，处方药生厂商反而会担心吓到美国人民，所以很少投放广告，这样之前一直困扰美国政府的虚假广告问题就从根本上解决了。

       2. 要求所有药品必须向FDA提交安全性和有效性证明

       1) 1938年以后上市的所有药品必须向FDA提交安全性和有效性证据，并且在审核每一例的基础上评估其疗效。

       2) 第一次要求制造商在新药上市前必须向FDA提供临床试验证明的安全性和有效性双重信息。

       3) FDA有权力将已上市的但被认为缺乏安全性或者缺乏有效性的药品从市场上取缔

       4) 制药公司必须保留所有药品的不良反应记录

       在这里面，第一条换成我们现在的话说就是药品上市后再评价，也就是我们现在挂在嘴巴的FDA的仿制药一致性评价，在随后的1966年，FDA对1938年到1962年批准的4000个药品的有效性进行再评价。这个我们也不陌生把，我们目前对2007年以前批准的仿制药进行再评价。而1968年，FDA出台了《药品有效性研究方案》就是所谓的DESI（Drug Efficacy Study Implementation）。各位如果想要去看美国是怎么做仿制药一致性评价的，直接就可以去看这个DESI，但是很遗憾，由于文件太老，在FDA的网站上只能找到只言片语。

       所以各位医药行业的从业老板们，以后听到某人说什么了解美国药品一致性评价，你就再追问一下，他们什么时候做的，法规叫什么，结果怎么样。基本这个人会支支吾吾说不出来，那么您就可以用伯爵上面这段话装个逼，绝对吸引眼球，因为关于DESI，很多目前在美国本土从事法规注册工作的美国人都说不清楚。

       3. 制订新药研究和审批的程序：新药提出申请60天内FDA未提出反对，药品便可以自行上市。

       药品上市审评的理念被提出，并且审评时限以及FDA审评超时如何处理，都得到了明确，这一理念也带入了后来同样大名鼎鼎的《处方药审评付费法案》（The Prescription Drug User Fee Act）（PDUFA）以及《仿制药审评付费法案》（The Generic Drug User Fee Act）（GDUFA），而PDUFA和GDUFA号称美国新药审评和仿制药审评的两大基石。但是后来证明，当时这个60天的时间太乐观了。

       4. 在美国的药品生产企业必须实施GMP

       跟随这个法案，FDA于1963年颁布了世界上第一部GMP法案，自此，监督实施GMP成为保障药品质量和用药安全有效的可靠措施。当时GMP的基本原则是：保证生产药品符合法定质量标准，保证药品质量的均一性；防止药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染等。

       KH修正案直接帮助FDA建立了"零风险管制"的政策体系，并且一直持续了30年，到1984年另外一个法案，也就是我们这个连载的主角Hatch-Waxman Act出台，情况才发生了变化。

       我们先来看一下当时全世界在干嘛，1966年英国全心全意在举办世界杯，欧洲大陆国家抱在一起心惊胆战的在面对苏联这头北极熊的怒吼，苏联举整个华约之力在吹捧勃列日涅夫上台以及登录月球，日本在乖乖的战后重建，韩国还在警惕的看着38线对面的邻居，1966年的中国开始了为期10年大运动，澳大利亚偏安一隅，与世无争。那些将来在全世界举足轻重的国家，只有美国把食品药品的监管作为国会讨论的内容。也许美国人民不知道，美国国会也不知道，美国医药行业更不知道，甚至FDA自己都不知道，当KH修正案出来以后，FDA已经成为了当时全世界首屈一指的药品监管机构，并且在药品监管这条道路上一骑绝尘，登顶医药监管的冰封王座。

       方法对了，方向对了，理念对了，再加上坚持不懈的努力，那么剩下的就交给上帝吧。于是上帝伸出手拉住FDA开始往前走，全世界其他国家的同行开始被远远的甩在身后一直到现在。现在如果要去比较一个监管机构落后美国FDA多久，只要把相对应的法规拿出来，对照一下这个国家相应的法规是什么时候颁布的，FDA是什么时候颁发的，大概就明白了。

       落笔到此，不知道各位读者在想什么，是不是和伯爵一样，千言万语不知道如何表达。在FDA的成长简史中，我们可以发现美国式民主最基本的运作方式，以及它看起来似乎让人难以容忍的低效，谨慎和迟钝。但正是在反复的民意，国会，行业，监管各方较量中，在政府、市场和人民各方利益的博弈下，无数美国民众作为试验品的前提下，当初那只愤怒的小鸟终于蜕变成了白头海雕，张开了那一对被民众生命与行业发展淬炼60年的翅膀，一飞冲天，居高临下以上帝视角保护着美国国民的身体健康，并且不停的作出了让人赞叹的卓越贡献。

       任何法案都是有利有弊的，作为FDA最大的里程碑KH修正案，同样也有着自己非常明显的不足。并且在之后的实施过程中，也影响着行业，其主要问题就是对于药品的研发，生产，审评，审批以及上市制定了几乎完美的数据要求，而科学的完美用到法规就是矫枉过正。所有的药物开发都是一个科学探索和试错的过程，科学的可证伪性就决定其不可能完美无缺，因此，KH修正案颁布后，FDA在药品审评时更加的小心谨慎，导致了药品上市数量和速度明显降低。而FDA要求提供有效性数据和证据，这就要求无论什么产品都必须做临床试验，包括仿制药。这直接导致了1962年到1983年，150多个原研药在美国市场上横行无阻，没有任何企业愿意开发类似的仿制药。而美国出现了药物价格偏高，社会负担和政府开支过重。于是又一次民怨沸腾，怨声载道。在这种情况下，美国参议员Hatch以及众议员Waxman在和大量医生，患者以及仿制药企业交谈后，联手向国会提出了一个法案，就是我们这次的主角法案《Hatch-Waxman Act》（下文简称HW法案）又叫做《药品价格竞争与专利期补偿法》。而HW法案的出台，直接带出了美国仿制药竞争黑幕，FDA腐败窝案，仿制药信用降到谷底，原研药联手仿制药垄断市场，橙皮书，仿制药的可替代性，专利链接等等等等一系列的事情。

       在接下来的故事里，伯爵会大家仔细讲讲HW法案，通过这个，可以明白美国法案的特点，以及美国政府如何来用政策影响市场，但愿这个可以作为我国仿制药改革的一个参考。

       在了解FDA的蜕变之后，敬请各位读者看官等待《蜕变的白头鹰（V）：尴尬的仿制药》。让我们看看美国仿制药产业又是如何崛起的！

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