美国食品和药物管理局（FDA）近日发布审查结论：与另一种痛风药物别嘌醇（allopurinol）相比，武田制药痛风药物Uloric（febuxostat，非布司他）的患者死亡风险增加。这一结论是基于FDA对一项上市后安全性临床研究结果的深入回顾，该研究发现：Uloric的心脏相关死亡风险和全因死亡风险均有所增加。

       因此，FDA将更新Uloric的处方信息，增加一则黑框警告，同时增加一则新的患者用药指南。此外，FDA还将把Uloric的用药限制于对别嘌醇不能有效治疗或经历严重副作用的痛风患者。

       患者信息：如果你有心脏病或中风的病史，应告诉你的医疗保健专家，并讨论使用Uloric治疗痛风的益处和风险。如果在服用Uloric时出现以下症状，请立即就医：胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突然剧烈头痛。在咨询医疗保健专业人员之前，不要停止服用Uloric，因为这样做会使你的痛风恶化。

       医疗专业人员信息：应保留Uloric仅用于对别嘌醇治疗失败或不耐受的痛风患者。告知患者关于Uloric的心血管风险，并建议他们如果出现上述症状应立即就医。

       痛风是一种由血清中嘌呤代谢终产物尿酸（uric acid）过量聚集导致的关节炎性疾病，可导致一个或多个关节突然发红、肿胀和疼痛。Uloric通过降低血液中的尿酸水平发挥作用。这是一种慢性疾病，在美国约有830万成年人收到影响。目前，治疗痛风的药物数量有限，对这种疾病的治疗需求尚未满足。

       Uloric于2009年2月获得FDA批准用于痛风成人患者的治疗，当时其处方信息中纳入了一则关于Uloric治疗患者时可能发生心血管事件的警告和预防措施，并要求药物制药商武田开展一项大规模的上市后安全性临床研究。该研究在6000多例痛风患者中开展，这些患者接受Uloric或别嘌醇治疗。主要结局是心脏相关死亡、非致死性心脏病发作、非致死性卒中以及需要干预的心脏供血不足（不稳定性心绞痛）的复合。

       结果表明，与别嘌醇相比，Uloric并没有增加这些合并事件的风险（见数据摘要）。然而，当分别评估结果时，Uloric显示出心脏相关死亡和全因死亡风险增加。在接受Uloric治疗的患者中，每1000例患者一年内因心脏相关原因死亡患者为15例，而别嘌醇治疗为11例。此外，每1000名接受Uloric治疗一年死于任何原因的患者为26人，别嘌醇为22人。该安全研究也在2019年1月11日举行的外部专家公共咨询委员会会议上进行了讨论。

       为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，FDA敦促患者和医疗保健专业人员向FDA药品不良反应报告系统MedWatch报告有关Uloric或其他药物的副作用。

       黑框警告及限制用药危及商业前景，Uloric中国适应症是否有变？

       对于武田而言，FDA的决定将使Uloric治疗限制在美国约830万成人痛风患者中的一小部分人群中，这将会严重影响Uloric的商业前景。该药是武田投资组合中不断增长的药物之一，在截止2018年12月的9个月里，Uloric的销售额达到了405亿日元（约合3.66亿美元），较2017年增长15.7%，几乎所有的销售额都来自美国市场。黑框警告和限制二线用药可能会危及该药的增长。不过，武田发言人在发送给FiercePharma网站的一封电子邮件声明中称，“我们认为，Uloric标签更新是恰当的，以确保医生和患者有全面和准确的信息来做出明智的治疗决定。”

       但此次并非Uloric首次爆出安全问题。监管方面，Uloric在2005年和2006年因临床试验中出现的心血管问题两次遭遇FDA拒绝。之后，武田开展了第三项临床研究，但并没有出现相同的安全问题，因此FDA对Uloric给予了批准，使该药成为近40年来获批的首个用于治疗高尿酸症的痛风药物，但FDA在该药标签的“警告和预防措施”部分包含了心血管安全数据。

       之后，FDA要求武田开展上市后安全性研究，也就是本文前面提及的研究，结果数据再次显示出令人担忧的安全问题。2018年6月，美国当地一家消费者宣传组织Public Citizen甚至请求FDA将Uloric撤出全美市场，并称“有充分证据表明Uloric造成的严重心血管损害超过了其他所有的临床收益”。

       在中国，Uloric（非布司他）已经纳入2017版国家医保目录中的乙类药物，限肾功能不全或别嘌醇过敏的痛风者。此次该药物黑框警告的变化是否会影响中国说明书及患者使用，目前还尚不清楚。

       文章参考来源：

       1、Takeda gout drug Uloric loses first-line approval after FDA confirms death risks

       2、FDA adds Boxed Warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat)

       3、美消费者团体向FDA施压 要求下架武田痛风药物

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