2018年12月，FDA发布了最新的生物类似药开发及生物制品价格竞争与创新法案（BPCI）问答，该问答指南修订了2015年4月颁布的《生物类似药：关于2009年版〈生物制品价格竞争与创新法案〉实施办法的问答》以及之后的其它问答，笔者对其中的内容作了翻译和整理：

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       ★ 问题：I.19。如果非美国批准的产品拟进口并在美国临床中使用，用于支持拟议的生物类似开发项目(例如，临床PK和/或PD桥接研究)，对非美国批准的产品需要单独的IND吗？

       答：I.19。主办方可以为旨在支持根据PHS法案351(k) 部分生物类似药批准并且包括非美国批准的对照产品使用的生物类似开发计划提交一份单独的IND。主办方应提交支持IND中用非美国批准的对照品进行临床试验的信息。这种情况可能发生，例如，如果主办方想使用拟议生物类似产品与非美国批准的产品对比的临床研究中的数据，部分满足PHS法案第351(k)(2)(A)条的要求，并提议在美国对所有三种产品进行临床PK和/或PD研究(即拟议生物类似产品，美国批准的参照药以及非美国批准的产品)以支持建立与美国批准的参照药的桥梁，以及这些比较数据与生物相似性评估的相关性的科学依据。

       非美国批准的对照产品在美国被认为是一种试验性新药，因此需要IND进口和在美国使用的信息(见21 CFR 312.110(a))。如果主办方打算在美国使用非美国批准的对照品进行临床研究，21 CFR第312部分中对IND的要求也适用于本产品(参见，例如，21 CFR 312.2)。

       关于化学、制造和控制的(CMC)信息，主办方应向IND提交21 CFR 312.23(a)(7)所要求的尽可能多的CMC信息。然而，FDA认识到主办方可能无法获得21 CFR 312.23(a)(7)所要求的非美国批准的对照产品CMC的所有信息。在这些情况下，主办方可以要求FDA豁免对非美国批准的对照品有CMC完整信息的要求(21 CFR 312.10)。IND必须包括下列其中一项，作为豁免要求的一部分：

       o 充分的解释为什么没有必要或无法达到完全符合21 CFR 312.23(A)(7)的要求，

       o 通过帮助确保试验性药物具有适当的鉴别、规格、质量和纯度，从而满足规定要求的信息

       o 其他证明豁免的信息。

       试验性药物是否会有适当的鉴别,规格、质量以及纯度的相关信息可能包括,例如,表明试验药物是否已由与FDA类似的科学和监管标准的监管机构(例如,ICH国家)批准的信息。这应尽可能包括国外监管机构公布的批准信息摘要和现行产品标签。此外，主办方还应提供用于将药品运输到美国临床试验点的条件和容器的信息，以及对试验用药品小瓶重新贴签的重新贴签和重新包装的操作信息。(这应包括如何防止产品暴露在建议储存条件以外的光照和温度条件下的信息。还应包括重新贴标签操作可能对药品稳定性影响的风险评估)。主办方应就支持拟议的临床试验所需的CMC信息咨询适当的FDA审查部门。

       如适用于所有的试验性药物,FDA提醒主办方，按照IND进行研究所用的研究者手册(IB)应该精心准备,以确保它不会误导,错误,或实质性不完整,这可能是一个临床暂停的依据(见21 CFR 312.42(b)(1)(3)和(b)(2)(i))。例如，"参照药"一词在IB中应仅用于指根据PHS法案第351(a)条获得许可的单一生物产品，用其在提交的351(k)申请中对拟议的生物类似药进行评估。IB和研究协议应该使用一致的命名法，明确区分拟议的生物类似药和参照药。IB和研究协议还应明确描述每个研究中使用的对照产品是美国批准的的参照药还是非美国批准的参照药，并使用一致的命名法，明确区分这些产品。如果在美国进行的一项研究中使用了非美国批准的对照产品，IB和研究协议应明确表示，该产品未经FDA批准，在美国被视为一种试验性新药。IB和研究方案还应避免对尚未作出的监管决定(如"可比的"、"生物相似"、"高度相似")作出推断性声明。

       ★ ​问题： II.1。此问题已被撤回。

       ★ ​问题： II.2。确定在过渡期间生物产品的申请是否可以根据FD&C法案第505条进行提交的"产品类别"是如何定义的？

       答： II.2。根据可支付医疗法案 7002(e)(2)部分,如果这两种产品同样的基因编码序列同源(例如,胰岛素和甘精胰岛素的INS基因)并且考虑额外的新的侧翼序列(包括其他基因序列)，那么认为拟议生物产品与之前按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批准的蛋白质产品是同一个"产品类别"。

       基因编码序列发生离散变化或翻译后修饰发生离散变化的产品可能与先前批准的产品属于同一产品类别，即使结果可能是产品药代动力学发生变化。

       天然来源的蛋白质产品,其没有确定的与特定基因相关的序列而且按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批准,那么如果两个产品是同一个主要生物活性(例如,酶活性是四位数酶委员会代码)，拟议生物产品与天然来源的蛋白产品是同类产品。

       然而,对于任何蛋白质产品(无论是天然来源或其他),如果拟议产品与之前按照FD&C法批准的蛋白质产品之间的差异改变了生物靶向或功效,该产品就不是可支付医疗法案 7002(e)(2)中的同一类产品。

       ★ ​问题： II.3。拟议的抗体-药物偶联物应提交何种类型的上市申请？

       答： II.3。：对与药物(抗体-药物偶联物)有关的拟议单克隆抗体药物应提交BLA。FDA认为抗体-药物偶联物是由生物制品组成部分和药物组成部分组成的组合产品(见21 CFR 3.2(e)(1);70 FR 49848, 49857-49858;2005年8月25日)。

       CDER是FDA指定的负责监管抗体-药物偶联物的中心，无论该生物产品组成部分或该药物的组成部分是否被确定具有主要作用模式(参见FD&C法案第503(g)条);也可参见例如，治疗性生物制品向药物评价研究中心的转移(2003年6月30日)，从以下网址可获得http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm136265.htm; 药物评价和研究中心与生物评价和研究中心之间的协定，从以下网址可获得，http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm121179.htm)

       为了加强监管透明度,促进一致性,CDER需要考虑几个因素来确定抗体-药物偶联物适当的上市申请类型,包括各组成部分提出的安全和有效性问题的相对意义, 特别是细胞型抗体的高特异性分子靶向,细胞室或其他在活动位点的标记(有别于纯粹的系统性药物动力学的改变)。

       鉴于这些因素，CDER考虑根据PHS法案第351条提交BLA，以便为抗体-药物偶联物提供更合适的申请类型。

       对拟议的抗体-药物偶联物申请提交BLA的主办方，请致电301-796-0700与CDER的新药办公室联系以获取更多信息。

       ★ ​问题：III.1。申请人可否在其351(a) BLA申请中根据PHS法案351(k)(7)条提出参考产品独占期要求？

       答：III.1。是的。申请人可在其BLA申请中根据PHS法案第351(k)(7)条提出参照药独占期的要求，FDA将考虑申请人关于其拟议产品独占期资格的主张。更多信息，可参见根据PHS法案第351(a)条有关生物制品参照药独占期的FDA指南草案。指南草案描述了主办方应提供的参照药信息的类型，以便FDA确定其产品的首次许可日期。

       ★ ​问题：III.2。一个预期的生物类似申请人怎样才能确定批准的参照药的适应症是否有未到期的孤儿药独占期？

       答：III.2。FDA的网站上有一个孤儿药品认定和/或批准的产品和适应症的可搜索的数据库，每月更新一次(参见http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlist/oopd/index.cfm)。除了FD&C法案和21 CFR第316部分另有规定外，FDA将不会批准在7年内针对相同适应症的"同一药物"的后续申请。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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