这篇关于癌症免疫治疗新靶点的文章于11月27日在线发表在Nature Immunology上。

       通讯作者Irving Weissman说：“癌细胞发展会触发巨噬细胞能识别的SOS分子。然而，恶性肿瘤会表达‘不要吃我’的信号——在其表面形成CD47。现在我们已经确定了第二个‘不要吃我’的信号以及它在巨噬细胞上的互补受体。研究结果还表明我们可以用特异性抗体克服这一信号，并恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。”

       第一作者Amira Barkal说：“在小鼠中同时阻断这些途径导致许多类型的免疫细胞对肿瘤的浸润和明显促进肿瘤的清除，导致肿瘤缩小。总体而言，我们兴奋的是双管甚至三管齐下治疗人类的可能性。”

       “不要吃我”的信号

       “不要吃我”的信号是Weissman实验室在2009鉴定的。他的团队发现，几乎所有的癌细胞都在其表面表达高水平的CD47分子，且CD47会和巨噬细胞表面一个名为SIRPalpha的蛋白结合，抑制其杀死癌细胞的能力。

       动物研究表明，用CD47抗体治疗能大大提高巨噬细胞杀死癌细胞的能力，甚至导致癌症模型小鼠的治愈。1期临床试验目前正在进行中，斯坦福和英国正在测试CD47抗体在各种血液和实体肿瘤人类治疗中的安全性和有效性。

       新信号途径的发现

       而新发现的这个在癌细胞表面、通过结合作用来逃避巨噬细胞的结构，称为主要组织相容性复合体1类（MHC1）。研究人员发现，表面上有高水平MHC 1的人类肿瘤比那些具有较低水平的肿瘤细胞更耐抗CD47治疗。

       MHC 1是适应性免疫的重要组成部分。大多数体细胞表面表达MHC1，来呈递它们细胞的内部蛋白质的片段。如果MHC显示的肽是不正常的，那么T细胞就会破坏细胞。虽然MHC 1和T细胞之间的关系已经得到证实，但之前还不清楚这种复合物是否和如何与巨噬细胞相互作用。

       Barkal和她的同事发现：巨噬细胞表面一种叫做LILRB1对蛋白结合到癌细胞的MHC I，这种结合能抑制巨噬细胞吞噬和杀死癌细胞的能力。抑制CD47分子介导的信号通路和LILRB1通路会显著减慢小鼠肿瘤的生长。

       适应性免疫的重要性

       在癌症免疫治疗中理解适应性免疫和先天免疫之间的平衡很重要。例如，人类癌细胞在表面上降低MHC1的水平以避免T细胞破坏，是很常见的。对这些类型肿瘤的病人采取旨在刺激T细胞对抗癌症的免疫疗法可能效果很不好，比如切断PD1/PD-L1通路就是针对T细胞的。但研究人员相信这些细胞可能对抗CD47治疗敏感。相反，表面具有很强大MHC 1的肿瘤细胞可能不易受抗CD47影响。

       Weissman说：“在一些癌症中，因为种种原因MHC 1的表达没有减少。这有助于癌细胞逃避巨噬细胞。这些发现帮助我们了解癌细胞逃避巨噬细胞的多种方式，以及我们如何阻断这些逃逸途径。”

       Barkal说：“事实上，至少还有两个机制来调节巨噬细胞的活动。因为非常重要，所以我们的免疫反应是被严格控制的。未来的研究有可能发现更多的这些途径，这将为我们提供癌症免疫治疗的新靶点。”

       参考资料

       1) Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy

       2) Second 'don't eat me' signal found on cancer cells