万春药业（BeyondSpring）公司近日公布了其全球2/3期临床试验（研究105）的2期结果，宣布已经达到了主要目标，并将很快开始3期试验。该研究比较在研新药Plinabulin和长效集落细胞刺激因子（G-CSF） pegfilgrastim（Neulasta）在预防多西紫杉醇（Docetaxel）化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）方面的效果。研究105的2期初步数据将在2018年1月25 - 27日在旧金山举行的2018 ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会上发表。

       此外，该公司宣布，正在进行的3期非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验（研究103，入组138名患者）数据显示Plinabulin可以显著降低多西紫杉醇CIN（ p值<0.0001）。

       中性粒细胞是一种白细胞，是抵抗感染的主要手段。许多类型的细胞毒性化学疗法杀死所有快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞，还有健康的白细胞。中性粒细胞减少的发生率在很大程度上取决于化疗的种类、疾病和患者的背景，影响着7％到65％的接受化疗的患者。大多数化疗引起的中性粒细胞减少症病例发生在药物治疗的第一周期，在10％至20％的患者中导致延迟进一步给药、减低化疗剂量或化疗提前终止。

       中性粒细胞减少症患者更容易受到细菌感染，如果不及时就医，可能会对生命构成威胁。大约20％的严重中性粒细胞减少症患者发生严重的细菌感染。不幸的是，这些感染的最初迹象可能难以检测，因为缺乏免疫应答的患者不会显示感染的常见征兆，如炎症或发热。每年有超过6万名患者因中性粒细胞减少性发热而住院，这往往会导致中性粒细胞减少症患者的严重感染。这些病人的死亡率在9％到18％之间。

       自1988年以来，只有G-CSF被批准用于预防中性粒细胞减少。由于其副作用（如骨疼痛）以及作为生物药物的高成本，使其使用受到限制，一般在化疗24小时后使用，其仅用于约20％的患者。

       ▲Plinabulin的分子结构式（图片来源：维基百科）

       Plinabulin是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，它能够破坏细胞骨架中的微管网络并释放GEF-H1。该过程激活下游信号转导途径，导致蛋白质c-Jun的活化。激活的c-Jun进入树突状细胞的细胞核，上调免疫相关基因，进而激活一系列相关基因，促进树突细胞（DC）成熟、T细胞活化和预防中性粒细胞减少。

       在每个周期中，Plinabulin作为单次IV输注给药，化疗完成后30分钟至1小时，提供当天给药，而化疗后24小时给予G-CSF。此外，Plinabulin的使用与骨痛无关，这是G-CSF的常见副作用。

       在研究105中，Plinabulin达到了3期剂量选择的主要目标。NSCLC患者被随机分配到组1（多西紫杉醇+ pegfilgrastim（G-CSF）），组2（多西紫杉醇+ Plinabulin 5毫克/平方米体表面积），组3（多西紫杉醇+ Plinabulin 10毫克/平方米），或组4（多西紫杉醇+ Plinabulin 20毫克/平方米）。在使用多西紫杉醇后24小时给予单剂量pegfilgrastim，而在使用多西紫杉醇后0.5-1小时给予Plinabulin。所有患者的多西紫杉醇剂量均为75 毫克/平方米。研究的主要终点为在第一个治疗周期中患者经历4级中性粒细胞减少症的持续天数（DSN）。

       在研究103中，来自138名患者的数据显示，Plinabulin将由多西紫杉醇治疗导致的4级中性粒细胞减少症患者的百分比从27.4％降低至3.1％（p <0.0001）。研究103包括随机分配到Plinabulin +多西紫杉醇（n = 277）或多西紫杉醇（n = 277）的NSCLC患者。主要终点是总体生存期（OS），次要终点包括周期1第8天（C1D8）的4级中性粒细胞减少。

       在每个周期的第1天和第8天给予Plinabulin（30mg / m 2）。在第8天给与Plinabulin之前，抽血进行中性粒细胞计数，因此评估在一剂Plinabulin后的效果。C1D8的4级中性粒细胞减少被定义为中性粒细胞计数<0.5×10^9个细胞/升血液。4级嗜中性粒细胞减少率定义为在C1D8上经历嗜中性粒细胞计数低于0.5×10^9个细胞/升 的患者的百分比。

       迄今为止，Plinabulin已经被用于全球270多名患者，并且一般耐受性良好。这些患者最常见的副作用是恶心，呕吐和短时高血压（transient hypertension）。

       研究105的全球主要研究者、制定中性粒细胞减少症治疗指南的国家综合癌症网络（NCCN）联合创始人及理事会成员Douglas Blayney博士说。“CIN是一种临床需求，G-CSF并没有充分解决这个问题，过去三十年来，G-CSF几乎没有什么创新。Plinabulin代表了G-CSF的一种新型替代品，在目前的G-CSF市场领先者Neulasta具有出色的目标产品特征。研究103测量了多西紫杉醇治疗周期中性粒细胞计数中最低的一天C1D8的嗜中性粒细胞数目。第8天的中性粒细胞计数可以预测患者具有4级（严重）中性粒细胞减少症（DSN）的持续时间。因此，第8天中性粒细胞计数越低或第4级中性粒细胞减少率越高DSN越长。因此，迄今为止由研究103和105所产生的集体数据前瞻性地证实，Plinabulin在预防多西紫杉醇CIN中是高度有效的。令人欣慰的是，这个积极的临床数据得到了强大的Plinabulin机制数据的支持。”

       万春药业联合创始人兼首席执行官黄岚博士补充说：“Plinabulin与Neulasta相比，其高度差异化的目标产品特征引起了国家卫生部门，如FDA和CFDA以及著名研究人员的高度关注。因此，万春药业能够快速推进其全球性的中性粒细胞减少症项目。在不到两个月的时间里，我们完成了研究105中最后的50名患者的注册。”

       参考资料：

       [1] BeyondSpring Meets Primary Objective in Phase II Portion of Phase II/III Trial (Study 105) with Plinabulin for the Prevention of Docetaxel Chemotherapy-Induced Neutropenia (CIN)

       [2] BeyondSpring公司官方网站