在上一篇文章里我们主要介绍了2017年美国孤儿药获批的基本情况，本文我们继续介绍2017年欧盟孤儿药的批准情况。

       上文我们提到，欧洲将发病率低于1/2000的疾病定义为罕见病，据欧洲药品管理局（EMA）发布的一些资料显示，在欧洲大约有3千万人患有罕见病，大多数疾病的的发病人数小于十万分之一。

       美国1983年颁布了《孤儿药法案》以后，EMA也于2000年4月正式实施孤儿药法规，用于鼓励制药商对孤儿药的研究、开发及上市，同时也为欧洲各国孤儿药法规的制定提供关键性的法律框架。

       根据EMA公布的一份资料（Orphan Medicines Figures2000-2016），2000-2016年期间，制药企业共递交孤儿药申请2714份，孤儿药产品委员会(COMP)对其中的1827个申请给予肯定意见，24个申请给予否定意见。欧盟委员会（EC）最终认定1805个孤儿药资格，评估期间申请人撤回的申请为684个。具体情况见表1。

       表1 2000-2016年期间孤儿药认定数量

       根据EMA公布的资料，这些认定的1805个孤儿药中，治疗领域分布前三位的分别为：抗肿瘤药占36%；肌肉、骨骼与神经系统用药占12%；消化道及代谢用药占11%，详细情况见图1。

       图1 2000-2016年期间COMP肯定的孤儿药的治疗领域分布

       另外，资料中显示，2000-2016年共有128种孤儿药在欧盟范围内获得上市许可，详见图2。

       图2 2000-2016年孤儿药上市情况

       下面我们一起来盘点一下2017年欧盟批准的孤儿药的基本情况及其适应症：

       2017年，EMA共批准孤儿药13个，其中的五款（分别Spinraza、BRINEURA、Bavencio、Rydapt以及Xermelo）已提前获FDA批准（详见表二）

       表二2017年EMA批准的孤儿药

       1、Cystadrops：2017年1月19日，CHMP批准了Orphan Europe公司的Cystadrops（巯乙胺，mercaptamine），用于治疗角膜胱氨酸晶体沉积的胱氨酸病患者。

       2、Ledaga：2017年3月3日，欧盟委员会（EC）批准了瑞士生物制药公司Actelion的抗癌药Ledaga，用于蕈样肉芽肿型皮肤T细胞淋巴瘤（MF-CTCL）的治疗，这是一种罕见的、潜在危及生命的免疫系统癌症，是最常见类型的皮肤T细胞淋巴瘤，其病程具有不可预测性。在大约34%的患者中可观察到病情进展，在晚期阶段时，MF-CTCL细胞能转移至其他机体组织，包括肝、脾、肺。

       3、Chenodeoxycholic acid Leadiant：2017年4月10日，EMA 批准鹅去氧胆酸用于先天性胆固醇27羟化酶缺乏的1个月以上婴儿、儿童和成人原发性胆汁酸合成障碍患者治疗。先天性胆固醇27羟化酶缺乏的胆汁合成障碍病在欧盟范围内发病率不超过十万分之二，因此该产品获得了EMA孤儿药认定。鹅去氧胆酸已经在我国使用多年，但在EMA还是首次批准，FDA尚未批准该药物。

       4、Natpar：2017年4月24日，EMA批准了英国制药商夏尔（Shire）的Natpar，使Natpar成为首个也是唯一一个获批治疗慢性甲状旁腺功能减退症（缩写hypoPT，简称"甲旁减"）的激素疗法，该药适用于作为一种辅助药物，用于单用标准疗法（钙+维生素D）无法充分控制病情的成人患者，提高血钙浓度。该药被授予孤儿药地位以及有条件上市许可（CMA）。

       慢性甲状旁腺功能减退症（甲旁减）是一种罕见的内分泌紊乱疾病，由于甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH）水平不足引起，导致机体矿物质平衡失调，表现为低钙血症（hypocalcemia，血钙浓度低）和高磷血症（hyperphosphatemia，血磷水平高），而低血钙症的典型症状包括肌肉痉挛和抽筋。

       5、Dinutuximab beta：2017年5月8日，英国EUSA制药用于12个月及以上年龄的高风险神经母细胞瘤患者治疗的人鼠嵌合抗体ch14.18/CHO获得欧盟委员会（EC）批准上市的决定。

       神经母细胞瘤是儿童实体瘤患者中第二种最常见的肿瘤类型，仅次于脑瘤，严重影响着5岁以下儿童患者的生活。在欧洲，每年约有1200名儿童会被诊断为神经母细胞瘤，这是发病于神经嵴细胞的一种罕见癌症。

       6、Spinraza：2017年5月30日，由美国生物技术巨头百健（Biogen）与Ionis制药公司合作开发的一款罕见病治疗药物Spinraza（nusinersen）获得欧盟委员会（EC）批准，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）的治疗。此次批准，使Spinraza成为欧洲市场首个治疗SMA的药物。该药在美国和欧盟均被授予了孤儿药地位，并且该药已在2016年12月获FDA批准。

       脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，5q脊髓性肌萎缩症是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。

       7、Brineura：2017年5月30日，欧盟授予BioMarin Pharmaceutical公司的Brineura（cerliponase alfa）上市许可，使得其成为首款受批的用以治疗2型神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronal ceroid lipofuscinosis type 2，CLN2）的药物。CLN为一组最常见的遗传性进行性神经系统变性病，由于一种叫做TPP1的三肽水解酶缺乏造成溶酶体储存障碍，是一种致死疾病。Brineura是一种酶替代疗法，其活性成分（cerliponase alfa）是人类TPP1的重组形式，而CLN2病患者恰恰缺乏这一重要的酶蛋白，其可直接注射至患者脑室内，从而替代其缺失的TPP1酶，达到治疗目的，该药2017年4月27日已通过了美国FDA的批准。

       8、Besponsa：欧盟委员会于2017年6月29日批准了Besponsa在欧盟各地的上市许可授权，用于治疗复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）。上市许可持有人为辉瑞有限公司。

       9、Oxervate ：2017年7月6日，欧盟批准了意大利生物制药Dompé公司的新药Oxervate (cenegermin)，用于中度至重度神经营养性角膜炎。

       神经营养性角膜炎是一种眼科罕见病，目前人群发病率约为万分之五。神经营养性角膜炎发病机制主要与三叉神经损伤有关，进而导致角膜敏感性丧失。一些重度患者甚至发展成角膜溃疡、溶解和角膜穿孔，最终极大影响患者视力。

       10、Bavencio：2017年9月18日，Bavencio获欧盟委员会（EC）批准，成为欧洲首个治疗默克尔细胞癌mMCC的PD-1/PD-L1免疫疗法。该药已于今年3月获美国FDA加速批准治疗mMCC。

       默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的侵袭性皮肤癌，临床预后极差。转移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超过50%，5年生存率不超过20%。在美国，每年新增大约1500例MCC病例；在欧洲，每年新增约2500例MCC病例。Bavencio的上市，标志着转移性MCC在临床治疗上的一个重大里程碑，将为该类患者群体提供一种迫切需要的重要治疗选择。

       11、Rydapt ：2017年9月18日，欧盟批准诺华 FLT3 抑制剂 Rydapt 治疗特定类型的急性髓系白血病（AML），此外监管机构还批准这款药物用于系统性肥大细胞增生症（SM）及相关病症，如肥大细胞白血病，这一决定使其成为首个被欧盟批准用于这一罕见并危及生命病患人群的药物。AML 是成人中最常见形式的急性白血病，这种病的生存率较低，确诊五年后仅有四分之一的病人仍继续存活。该药已于今年4月获美国FDA批准。

       12、Xermelo：2017年9月18日，欧盟委员会批准了Xermelo联合生长抑素类似物（SSA）用于类癌综合征腹泻在成人不充分控制的SSA治疗。该批准将允许IPSEN在欧盟、挪威和冰岛等28个成员国中销售Xermelo?。该药已于2017年2月获美国FDA批准，适用于仅使用生长抑素类似药治疗疾病得不到控制的患者。

       13、Zejula：2017年11月16日，欧洲药品监管机构批准 了Tesaro 旗下 Zejula，这为某些患有铂敏感的复发性高级严重上皮卵巢、输卵管或原发性腹膜癌成人患者提供了一种新的维持治疗选择。这次的批准允许这款药物用于对含铂化疗有完全缓解或部分缓解的患者。

       Zejula（niraparib）是欧洲获批用于卵巢癌患者（不管患者 BRCA 突变状况）的首个日用一次的口服多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）1/2 抑制剂。欧洲每年大约有 4.5 万人被确诊患有卵巢癌。在欧洲的女性中，卵巢癌是第 6 大常见癌症。

       参考文献：Orphan Medicines Figures2000-2016

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。