（图片来源于：FierceBiotech）

     CAR-T疗法距离实体瘤治疗还有很远的距离，TCR-T疗治又在实体瘤中取得进步。近日，Adaptimmune宣布其TCR-T细胞疗法在治疗实体瘤-黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤(MRCLS)中表现出应答，在接受治疗的4例患者中有3例表现出应答（2例已确定、1例待确定），而在此之前2017年Adaptimmune就宣布其NY-ESO SPEAR T细胞疗法在滑膜肉瘤治疗中的缓解率高达50%。在2018年3月15日数据公布当天，Adaptimmune的股价上涨20%，由此可见人们对TCR-T细胞疗法治疗多种实体瘤寄予厚望。

       2017年两款CAR-T疗法（「Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，嵌合抗原受体T细胞疗法」，Kymriah和Yescarta）相继获批上市，给众多的肿瘤患者带来了希望，然而这两款CAR-T疗法仅仅针对血液肿瘤，虽也有CAR-T治疗实体瘤的成功案例，但总体来讲实体瘤复杂的肿瘤微环境、理想靶点的缺失等使得CAR-T疗法显得任重而道远。

       而与CAR-T疗法类似的TCR-T（T细胞受体嵌合型T细胞）疗法已在实体瘤中取得了一定的进展，与CAR-T疗法在T细胞表面表达特定抗体不同，TCR-T是通过基因修饰后使T细胞可对某些癌细胞相关抗原进行特异性识别，如CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3和NY-ESO-1等等。目前在临床试验应用与成功的广泛靶点主要有NY-ESO-1和MAGE-A3，且针对这两种靶点的TCR-T技术在晚期实体瘤的应用中已有初步的有效性数据，副作用也相对可控。

       2017年8月，CAR-T疗法的先驱者Kite公布了其以MAGE-A3为靶点的TCR-T疗法在治疗转移性实体瘤（宫颈癌、尿路上皮癌等）的试验数据，17名患者中4名出现缓解、1名完全缓解、3名患者的肿瘤尺寸缩小等，证明TCR-T细胞疗法在实体瘤中的功效。除Kite等老牌企业外其他一些初创公司也致力于TCR-T疗法的开发，其中Adaptimmune Therapeutics便是专注于开发创新性癌症免疫疗法的新锐。

       这家初创公司去年被葛兰素史克(GSK)看中，2017年9月GSK宣布与Adaptimmune进行合作，获得其NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，GSK将进行NY-ESO SPEAR T细胞疗法适应症的进一步开发，包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种癌症。这项NY-ESO SPEAR T细胞疗法获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤(滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)。

       NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法属于TCR-T细胞疗法，其中NY-ESO是一种在滑膜肉瘤、粘液性/圆形性脂肪肉瘤（Myxoid/Round Cell Liposarcoma，MRCLS）、上皮卵巢癌及其他实体瘤上均高表达的蛋白，被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞技术是Adaptimmune独创的通过基因工程对T细胞进行改造的平台，改造后的T细胞可靶向并摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。

       在与GSK达成合作不久的2017年结缔组织肿瘤学会上，Adaptimmune公布了一项NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法治疗滑膜肉瘤的I/II期临床数据，4列队中的第1列队患者的缓解率高达50%，虽也出现了安全性事件但均通过维持治疗得以解决。由于滑膜肉瘤患者中大约70%左右的均会高表达NY-ESO蛋白，因此达到50%的缓解率也是正常的；而80-90%的MRCLS也会有NY-ESO较高的表达，因此NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法针对MRCLS时可能也会出现可观的结果。

       2018年3月15日，Adaptimmune公布了一项NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法治疗MRCLS的结果，数据表明在授受治疗的4名患者中有3例出现应答（2例已经确定、1例有待确定）、1例患者的疾病状态未发生改变。由于试验数据与周期的限制，这项研究并不能完全回答治疗有效期限等问题，但其确实表明Adaptimmune的研发方向是正确的。用药安全性方面，虽然治疗早期出现了细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在标准治疗方法的指导下副作用得以控制住，这为Adaptimmune研发管线的进一步推进提供了支持。当天这项结果公布之后，Adaptimmune的股价便上升的20%，同时也验证当初GSK做出收购NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法决定的前瞻性。

       滑膜肉瘤和粘液性/圆形性脂肪肉瘤（MRCLS）都是软组织肉瘤，也被称为第二实体肿瘤，但两者的内在基因类型及临床表现形式都是有区别的。Adaptimmune的NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法先在滑膜肉瘤中呈现50%的缓解率，后又在MRCLS在表现出应答，说明了NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法在多种实体瘤治疗中具有的潜力。

       Rafael Amado（图片来源于Endpoints）

       "因为NY-ESO SPEAR T细胞疗法治疗MRCLS患者表现出应答，我们备受鼓舞，其验证了我们平台在广泛肿瘤治疗包括目前尚无治疗手段的肿瘤治疗的潜力。" Adaptimmune的CMO Rafael Amado提到，"虽然MRCLS是一种高表达NY-ESO的软组织肉瘤，但其在临床反应、发病史、分子标记和对常规治疗的响应中均有别于滑膜肉瘤。我们还希望可以从2018年的其他试验中得出支持性的数据，用以增加我们治疗第二实体肿瘤的信心，同时证明我们独特的TCR-T疗法可用于多种实体肿瘤的治疗。"

       参考来源：

       1. Adaptimmune's GSK-partnered T cells trigger responses in solid tumor patients；

       2. Adaptimmune Announces Responses in Second Solid Tumor Indication with NY-ESO SPEAR T-cells；

       3. Adaptimmune公司NY-ESO靶向T细胞疗法缓解率高达50%。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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