关于抗体药事：最近几年，医学界最热的词语无疑是“精准医疗”，以靶向药物和免疫药物为代表的新一代药物正在改变包括癌症在内的多种疑难疾病的治疗观念。尤其是抗体类药物，更是在肿瘤治疗等多个领域大放异彩。截至2017年年底，FDA已批准抗体药70多个，特别是2014-2017年间就批准了30多个。而在市场方面，从2012年到2017年，抗体药销售每年增长率基本在10%以上，大大高于制药行业平均增长水平，市场规模已经达到千亿美元级别。

       整个抗体药产业正处于一个令人激动的Turning Point时期!因此贝壳社将推出“抗体药事”专栏，专门关注抗体药领域的技术创新、研发进展、产业变革。以下为正文，enjoy：

       2018年1月29日，巨头赛诺菲和比利时药企Ablynx签署一项最终协议，以每股45欧元、总价39亿欧元(48亿美元)成功收购Ablynx，成为赛诺菲在1月内发起的第二笔大收购，该交易获得双方董事会的一致认可。其实对Ablynx垂涎已久的还有诺和诺德，但因26亿欧元报价不敌赛诺菲而惨遭Ablynx拒绝，最终Ablynx选择了赛诺菲。

       纳米抗体(nanobody)是新一代生物制品，而Abylnx是比利时研发纳米抗体的知名药物公司，于2001年成立，是全球该领域的领军企业和技术佼佼者。被收购前Ablynx一直与全球知名药企巨头合作，包括艾伯维、勃林格殷格翰、亿腾医药、诺华、诺和诺德、默克、默沙东、赛诺菲、日本大正制药等。迄今为止，Ablynx已在血液学，炎症，免疫肿瘤学、呼吸系统疾病等众多疾病中获得45项专利或合作专利，其中8个纳米抗体已进入临床开发阶段。

       2017年2月，Abylnx已向欧洲药品管理局(EMA)提交了纳米抗体药物caplacizumab(ALX-0081)的上市许可申请(MAA)，同年10月公布caplacizumab达到3期试验的主要终点，数据显示药物能使aTTP(获得性血栓性血小板减少性紫癜)复发几率降低67%，同时结果支持药物安全性。专家表示如果caplacizumab获批，将成为aTTP疾病的首选治疗药物，并有望在2018上半年于欧盟上市，明年将推广至美国。

       据报道，aTTP患者会发生威胁生命的复发性严重血栓，而caplacizumab是一种强效选择性双价抗vWF纳米抗体，能阻断超大vWF(血管性血友因子)多聚体(ULvWF)与血小板的相互作用，即阻止血小板在vWF链上积蓄，从而阻止血小板聚集和微小血凝块的形成，避免血栓发生、也能治疗严重的血小板减少症、组织缺血和器官功能障碍等症状。

       实际上，早于2017年7月，赛诺菲就看上孤儿药caplacizumab，并与Abylnx签署一项24亿欧元的协议。如今心愿达成，赛诺菲将借助Abylnx捷足先登，继续开拓纳米抗体技术平台加强研发优势。

       赛诺菲的首席执行官Olivier Brandicourt表示：“通过Ablynx，我们能不断推进研发战略转型，扩大后期管道，并加强我们罕见血液疾病发展平台。”在赛诺菲看来，Ablynx的核心技术主要实现了利用单一多特异性分子解决多种疾病的创新目标。

       赛诺菲历来专注疫苗研发，聚焦罕见病和长期慢性疾病的治疗和预防。如今公司平台增加了caplacizumab，能稳固其在罕见血液疾病中的领先地位。今年1月，赛诺菲还以116亿美元价格收购血友病领域的药企Bioverativ，打破美国近7年的交易金额记录，并就血友病而言，赛诺菲还与Alnylam合作开发了治疗血友病的RNA干涉(RNA i)药物fitusiran，这一系列举措表明赛诺菲加码罕见病意图明显，将重点布局罕见病。

       其次赛诺菲收购Ablynx另有企图。众所周知，慢性肺炎疾病是常见的呼吸道疾病，呼吸道合胞病毒(RSV)就是一种可导致肺炎的传染性病毒。Ablynx研发了一种吸入型抗RSV的纳米抗体药物ALX-0171，目前正处于临床2b阶段。

       恰好赛诺菲也有相关RSV的巴斯德在研项目，如果两者相辅相成就能碰撞出新火花，有望带来潜在的新疗法，为疾病突破带来希望。所以赛诺菲正是看重了纳米抗体在罕见病和慢性病方面的巨大价值，才舍得下血本收购Ablynx。

       据说，赛诺菲并非一直都出手大方。2016年就因收购美国加州的癌症药企Medivation，而失去投资Prizer的机会，并且与瑞士生物科技公司Actelion的收购也失之交臂，被强生抢先下手。为此赛诺菲被外界评价为缺少魄力和勇气。不过事实胜于雄辩，赛诺菲今年1月份164亿美元的巨额斥资足以证明它不是不动，只是择机而动。

       纳米抗体最早由比利时科学家发现 ，并将成果刊登在1993 年的Nature上。研究者欣喜发现骆驼血液中的抗体有一半没有轻链，属于重链抗体，大小只有常规抗体的约十分之一，但依然能紧密结合抗原靶标。

       这种迷你抗体只包含一个重链可变区(variable domain of heavy chain of HCAb, VHH)和两个常规的CH2与CH3区，其中VHH也成为目前已知的可结合目标抗原的最小单位。

       比较两种抗体特点，传统抗体药有诸多弊端，如研发周期长，生产成本高，药物价格昂贵且难以大规模生产复制，结构复杂不稳定，易污染和降解;而轻巧的纳米抗体相反，很容易获得，克隆制备简单且可溶性高、稳定性好，在人体中具有弱免疫原性，能更易被人体吸收，从而大幅节省成本。目前纳米抗体在治疗时，能克服传统方法难以解决的靶点、慢病用药患者副作用大等问题，所以临床价值和市场潜力巨大。

       但另一方面，纳米抗体的小尺寸也有不利之处，因其能快速被血液循环排出体外，所以药物清除率过高，这点同样阻碍治疗，因此科研人员研究将纳米抗体应用于分子成像技术，以更好发现病灶或靶标。如德国ChromoTek就研发了Nano-Boosters，将纳米抗体与荧光染料基因共价偶联，其小于2nm的抗原表面标签能向目标精确位移，在超分辨率显微镜中准确定位靶标。

       除了首屈一指的外企Ablynx，中国也有企业积极开发纳米抗体，如深圳国创纳米抗体技术公司、苏州博生吉(安科)公司、苏州康宁杰瑞公司等。其中博生吉研发了CD7纳米抗体，能精准靶向递送生物活性药，表现出良好的杀瘤效果，而康宁杰瑞宣布与东南大学共建纳米抗体噬菌体展示筛选平台，致力纳米抗体研究。

       赛诺菲收购案从侧面反映出，全球药企巨头在生物药风靡全球的新形势下，急切寻找和挖掘新一代技术，尤其是小型竞争对手的先进成果，将其纳入囊中不仅能占领市场先机，也有利于恢复自身企业近年来增长低迷的传统业务。

点击下图，即刻登记观展！