2019年04月26日，默沙东更新Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）一项关键临床试验进展，该3期临床试验KEYNOTE-062显示Keytruda 或 化疗能够给PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界处癌患者带来总生存期获益，Keytruda vs 化疗显示非劣效，达临床终点；但Keytruda联合化疗 vs 化疗，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS并无显著性差异，未达到临床终点。

       Keytruda凭借KEYNOTE-059加速批准用于PD-L1 [(CPS) ≥1] 复发进展/晚期胃癌或胃-食管交界处癌，三线疗法。而KEYNOTE-062是Keytruda冲击胃癌一线治疗的关键3期临床试验，临床开发进展一直备受关注，不幸仍暂时无法逾越胃癌一线这座高山。继KEYNOTE-061后，Keytruda在胃癌适应症关键3期临床再次受挫。

       本文关注Keytruda胃癌适应症临床试验进展，简述其胃癌适应症开发计划，同时汇总PD-(L)1单抗在胃癌适应症关键临床试验数据。

       一．Keytruda：一线胃癌适应症的艰难拓展

       Keytruda是免疫治疗时代一颗最为璀璨的明珠，药物给癌症治疗带来了突破性进展，同时凭借肺癌适应症一线疗法的顺利拓展，Keytruda已经建立起强大的市场优势，默沙东2018年财报显示，Keytruda销售额已达到71.71亿美元，大涨88%

       胃癌是同样是Keytruda关注的一个重要适应症，目前，Keytruda获批用于胃癌/胃-食管交界处癌三线治疗，Keytruda希望凭借KEYNOTE-061，062，811等逐步扩大胃癌适应症覆盖人群，升级为一线疗法。

       Keytruda胃癌/胃-食管交界处癌适应症关键临床试验

       KEYNOTE-059: Keytruda获批用于胃癌/胃-食管交界处癌三线疗法

       2017年09月22日，Keytruda凭借KEYNOTE-059获批用于胃癌/胃-食管交界处癌三线疗法，患者PD-L1 [(CPS) ≥1]。

       KEYNOTE-059：NCT02335411

       A Phase II Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination With Cisplatin+5-Fluorouracil in Subjects With Recurrent or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (KEYNOTE-059)

       数据摘自说明书

       Keytruda凭借此2期临床数据加速批准用于胃癌/胃-食管交界处癌三线疗法，当然，Keytruda在胃癌/胃-食管交界处癌患者中的临床获益仍需后续3期临床试验的进一步验证和支持。

       KEYNOTE-061：Keytruda冲击胃癌/胃-食管交界处癌二线疗法失败

       KEYNOTE-061：NCT02370498

       A Phase III, Randomized, Open-label Clinical Trial of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Paclitaxel in Subjects With Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Who Progressed After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine

       Keytruda vs 紫杉醇：总生存期无显著获益

       Keytruda vs 紫杉醇，mOS 9.1 vs 8.3月; HR 0·82 ; one-sided p=0·0421

       数据参考论文

       Keytruda vs 紫杉醇：PFS无显著获益

       Keytruda vs 紫杉醇，PFS 1.5 vs 4.1月；HR 1·27 (95% CI 1·03-1·57)

高山难越！Keytruda冲击胃癌一线疗法失败

       KEYNOTE-061结果显示，Keytruda vs 紫杉醇，Keytruda并未显著改善PD-L1 [(CPS) ≥1]胃癌/胃-食管交界处癌患者总生存期和无进展生存期，post-hoc分析显示，PD-L1 [(CPS) ≥10] 亚组中，总生存期和无进展生存期均有所延长。

       KEYNOTE-061数据摘自论文Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial

       KEYNOTE-062：Keytruda冲击胃癌/胃-食管交界处癌一线疗法失败

       KEYNOTE-062：NCT02494583

       A Randomized, Active-Controlled, Partially Blinded, Biomarker Select, Phase III Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination With Cisplatin+5-Fluorouracil Versus Placebo+Cisplatin+5-Fluorouracil as First-Line Treatment in Subjects With Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma

       KEYNOTE-062数据表明：

       1. Keytruda 能够给PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界处癌患者带来总生存期获益，Keytruda vs 化疗显示非劣效，达临床终点；

       2. Keytruda联合化疗 vs 化疗，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS并无显著性差异，未达到临床终点。

       KEYNOTE-062无法支持Keytruda完成胃癌/胃-食管交界处癌一线疗法拓展。

       KEYNOTE-062临床结果将会在2019 ASCO公布更多数据，敬请关注。

       二．胃癌/胃-食管交界处癌：PD-(L)1单抗屡遭挫折

       不只是Keytruda，其他PD-(L)1单抗在胃癌/胃-食管交界处癌同样屡遭挫折，截至目前，仅有Keytruda，Opdivo获批用于胃癌/胃-食管交界处癌，均为三线疗法。

       胃癌/胃-食管交界处癌关键临床数据：

       截至目前，PD-(L)1单抗已发布的关键临床试验数据中，仅Keytruda，Opdivo在三线胃癌/胃-食管交界处癌患者中临床数据积极，默克集团/辉瑞Avelumab在该适应症的临床试验已经宣告失败。

       对于默沙东Keytruda来讲，KEYNOTE-061，KEYNOTE-062临床试验暂无法支持Keytruda完成胃癌一线、二线疗法的拓展，但是Keytruda在胃癌适应症上仍有多个关键临床试验值得关注，如：

       1. KEYNOTE-585，新辅助/辅助治疗；

       2. KEYNOTE-811，HER2阳性胃癌/胃-食管交界处癌；

       3. KEYNOTE-859，HER2阴性胃癌/胃-食管交界处癌；

       4. KEYNOTE-063，亚洲人群，二线疗法。

       KEYNOTE-585进展较快，是胃癌/胃-食管交界处癌适应症上下一个值得关注的重要临床试验进展。

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