近日，Blueprint Medicines公司在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上宣布该公司开发的特异性RET受体抑制剂BLU-667在治疗携带RET基因突变的癌症患者的临床1期试验中获得积极结果。同时，BLU-667治疗癌症的临床前和临床数据在《Cancer Discovery》上获得发表。

       RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLS)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因。目前还没有针对RET的疗法获得FDA批准，已经获得批准的多蛋白激酶抑制剂(MKIs)虽然能够抑制RET的活性，但是它们可能因为脱靶效应而产生毒副作用，而且对RET活性的抑制程度有限。

       BLU-667是Blueprint Medicines公司开发的强力RET特异性抑制剂，它专门靶向致癌的RET基因融合和突变，旨在提高对RET突变体的抑制同时降低脱靶效应。在体外试验中，BLU-667对致癌RET变异和抗性突变的药效是已经获得批准的MKIs的10-10000倍。其中，RET-KIF5B融合变异是NSCLC患者中最常见的RET变异，对于这种变异，BLU-667的药效是名为RXDX-105的MKI的20倍。

       体外实验表明，BLU-667对RET的特异性是VEGFR-2的88倍，而对VEGFR-2的抑制通常是毒副作用的主要原因。研究人员检测了371种其它蛋白激酶，他们发现BLU-667对RET的特异性是绝大部分其它蛋白激酶(96%)的100倍以上。在RET导致的小鼠癌症模型中，BLU-667能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括携带对MKIs产生抗性的肿瘤。

       ▲Blueprint Medicines公司处于临床阶段的研发管线（图片来源：Blueprint Medicines官方网站）

       在名为ARROW的临床1期试验中，53名患者接受了剂量递增的BLU-667治疗。这些患者包括19名NSCLC患者、29名MTC患者和5名其它实体瘤患者。在53名患者中有27名接受过MKIs治疗，有18名患者接受过免疫疗法治疗。

       临床试验的中期放射学检测结果表明，84%携带RET变异实体瘤、并且病灶可以被检测的患者的肿瘤有所缩小。在NSCLC患者中的初步总缓解率(ORR)为50%，携带NSCLC中最常见的RET-KIF5B和RET-CCDC6融合变异的患者对BLU-667能够产生反应。而且，BLU-667能够对NSCLC在大脑中的转移瘤产生抗癌效果。在MTC患者中的初步ORR为40%，其中一名患者获得确认的完全缓解。携带MTC中最常见的RET-M918T突变的患者可以对BLU-667疗法产生反应。

       同时，BLU-667在试验中表现出良好的耐受性，试验结果表明BLU-667的最大耐受剂量(MTD)为每天一次400毫克。在MTD以下的剂量，BLU-667在患者中造成的副作用大多为1级或2级。药代动力学数据表明，BLU-667能够被患者迅速吸收，平均半衰期大于12小时。这一数据支持每日一次的施药方式。

       “这些数据表明BLU-667的广泛临床潜力，同时它进一步证明了Blueprint Medicines公司独创的药物研发平台的威力和可重复性，”Blueprint Medicines公司的首席医学官Andy Boral博士说：“我们认为ARROW临床1期试验的剂量递增部分的安全性、临床效力和药效学结果令人信服地表现出BLU-667的潜力。我们尤其高兴地看到BLU-667能够在携带不同肿瘤类型、不同RET变异，并且接受过其它疗法的患者身上表现出一致的疗效。基于这些数据，我们将迅速展开临床试验的全球扩展部分，进一步在更广泛的患者群中检验和优化BLU-667的剂量，力争获得持久的临床疗效。”

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