自Genentech诞生以来的数十年间，生物医药行业出现了无数的新技术，无数的新公司。其中很多技术从诞生之初就号称是媲美重组DNA的革命性新突破，比如基因疗法，比如基因测序技术，基因编辑，RNA干扰。但时至今日，依然没有任何一项技术能够对医药行业产生革命性的变革。

       Moderna Therapeutics的mRNA疗法也同样是号称能够改变世界的新技术。但这家公司一直很神秘，直到最近几年前外界对Moderna的了解都很少。Moderna已融资超过20亿美金，估值75亿，但问题在于公司的产品线能否支撑如此高的估值？mRNA疗法究竟能不能成为制药行业的下一个突破口？本篇文章将为你揭开这家生物技术领域最大独角兽的神秘面纱。

       mRNA的奇遇

       Derrick Rossi并不喜欢巴黎，在巴黎一年半的时间里他经常参加派对，夜夜欢歌，几乎没有睡过一个完整的觉，这样放纵的生活大概并不是他想要的。

       Rossi在加拿大的多伦多大学读完本科和硕士之后前往巴黎留学，但在巴黎待了一年多之后，他开始意识到这似乎并不是一个正确的决定。离开巴黎之后Rossi在德克萨斯州待了一阵子，之后去了芬兰的赫尔辛基大学读博士。

       或许在外人看来这样的求学经历实在是有些折腾，但Rossi并不这么想，这种复杂的背景使他能够接触多个研究领域，也为将来的独立科研之路打下了很坚实的基础。

       但直到Rossi毕业之前，他都一直没做过干细胞领域的研究，只是偶尔在读文献的过程中会感觉到，干细胞的时代似乎已经来临了。而且随着研究越来越深入，抗衰老已经不再被认定为是一门伪科学。

       Rossi当时有种预感，似乎干细胞和衰老之间会存在着某种很强的关联，于是在博士毕业之后，Rossi前往斯坦福大学进行干细胞和衰老领域的研究。

       Rossi很喜欢波士顿，经常会骑着自行车在市区游荡。2007年，也就是Rossi成为哈佛医学院助理教授的半年以后，他终于有了自己的实验室。Rossi当时的主要研究方向是造血干细胞，但在有了自己的实验室之后，他开始希望做一点其他的，比较有意思的研究。

       之所以有这样的想法，是因为Rossi之前读过一篇日本科学家山中伸弥发表的一项足以震惊世界的研究论文。可能很多人已经对山中伸弥当时所做的工作非常熟悉了。山中伸弥是诱导多能干细胞技术的主要创始人之一。

       在诱导多能干细胞出现之前，干细胞的研究一直非常依赖胚胎干细胞。而胚胎干细胞来源于废弃的胚胎，因此这些研究也存在着无数的伦理问题。

       但山中伸弥的诱导多能干细胞技术完美避开了这一问题。最初山中伸弥团队发现，通过慢病毒载体将Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4这四种转录因子基因转入成体细胞，能够将成体细胞转化为类似于胚胎干细胞的多能干细胞 (iPS细胞)。这是一项极具里程碑意义的研究，山中伸弥也因此获得了2012年的诺贝尔奖。

       但Rossi觉得，虽然iPS技术对于基础科研极端重要，但如果将iPS技术应用于疾病治疗领域的话，该技术仍然会存在很多缺陷。比如山中伸弥使用DNA病毒作为基因载体来诱导正常细胞转化，而DNA病毒其实有可能会诱发细胞基因组产生意想不到的突变。

       虽然慢病毒相比某些类型的逆转录病毒会更加安全，但Rossi的担心也不能说完全没有道理。这其实正是当年险些摧毁基因疗法领域的主要原因之一，具体内容可以参考笔者之前关于基因疗法的文章。基因疗法如果选择某些类型的病毒作为载体，确实能够导致致命的副作用，或者诱发患者产生白血病。

       因此Rossi觉得，如果对山中伸弥的技术进行优化，不使用病毒载体导入基因，或许就能够避免产生这些问题。Rossi的解决方法听起来其实非常简单，那就是使用mRNA做为遗传物质来表达这些转录因子。与DNA病毒不同，mRNA并不会整合进入靶细胞的基因组，因此也就不会存在诱发癌症的风险。

       一年半以后，Rossi实验室的博后Luigi Warren终于完成了这项实验研究。Rossi相信这一研究成果必将会在学术领域引起不小的震荡，但他并不愿意只发表完学术文章就结束这一课题，而是希望能够同时将这项研究成果进行商业化。

       但作为哈佛的一名资历尚浅的助理教授，他并没有足够的社会资源能支撑他完成这件事，而且他之前也没有创业经验，Rossi实在不知所谓的商业化要如何进行。因此他找到了他的同事Tim Springer，希望能得到Springer的一些建议。

       Springer曾有过一些学术成果转化的经验，而且他本人也觉得Rossi的这项研究确实很了不起。于是Springer决定为Rossi引荐一个人：Robert Langer。

       这大概是无数的年轻科学家最梦寐以求的事情了吧，因为波士顿一直流传着这样一句话，如果你想创立一家生物技术公司的话，你必须得先见一见Robert Langer。

       Moderna的诞生

       Langer是一名很成功的科学家，曾经发表过1000多篇学术论文，申请过超过800项专利。Langer的电子邮箱中也满是来自全球年轻科学家的邮件。这其实是因为Langer曾经成立过20多家公司，公司的业务从抗肿瘤药物的递送系统，到给头发定型的发胶，可以说是包罗万象。这些年轻的科学家希望能从Langer这里获得一些创业的指导和建议。

       Langer每天的日程排的非常满，他非常的忙碌，从洗手间来回的时间他可以用手机回复七封邮件。因此大多数人能预约到Langer交谈的时间非常的短，大概只有十几分钟的时间，至多半小时。但Langer给Springer以及Rossi两人安排的时间却有两个小时。

       2010年5月末的一天，天气异乎寻常的暖和。Rossi和Springer穿过MIT的校园前往Langer的办公室与他会面。三人围坐在Langer的办公桌旁，Rossi拿出笔记本电脑开始给Langer讲解实验数据。

       虽然使用mRNA在细胞内部表达产生蛋白听起来很简单，但在实际应用中会存在很多障碍，比如细胞在感知外来mRNA入侵之后会激活机体的固有免疫系统降解这些外来的核酸。这也是机体的一种很好的自我保护机制，避免细胞被入侵者所操纵。

       但Rossi却通过修饰mRNA的核苷酸来避免固有免疫系统识别，从而突破了细胞自身的防御机制。当能够表达特定转录因子的mRNA顺利的进入细胞内部并翻译为相应蛋白质之后，就能够使成体细胞成功地转化为iPS细胞。

       Rossi觉得通过这种方式来诱导细胞转化会是一项很了不起的成就，但Langer听完之后却对iPS细胞转化并不怎么感兴趣，他觉得有意思的是这个实验的第一个部分，也就是Rossi将mRNA递送至细胞内部的方法。

       而且此时的Langer已经开始幻想这项mRNA修饰技术的无限潜力，Langer对Rossi说，不仅仅局限于iPS细胞，你可以将这种技术应用到任何领域。

       三天之后，Rossi出现在了Flagship Ventures的办公室里。Flagship是一家很有意思的公司，因为他们不仅会投资一些初创公司，公司内部同时存在创业公司孵化器，自己来成立一些新公司。

       Flagship的CEO是Noubar Afeyan。上世纪八十年代，Afeyan获得了MIT的生物化学工程博士学位。那时候生物技术行业才刚诞生没多少年，而一般认为生物技术行业起源于1976年Genentech的成立。

       Afeyan读研究生的时候，Genentech还只是一家非常年轻的公司。虽然当时这个行业的规模还很小，但人们却对这个领域有着无限的期待，希望该领域能够出现爆发性的增长，极大地提高人类的健康水平。

       而在此之后的数十年间，也出现过无数的新技术，基因测序，基因疗法，反义疗法，RNA干扰，干细胞疗法。眼见他起高楼，眼见他宴宾客，眼见他楼塌了。这几十年间，Afeyan亲眼见证了这些技术的起起落落，所以他并不会是一个对新技术过分狂热的人。

       然而当Rossi找到他，跟他讲了他的想法之后，Afeyan觉得Rossi的mRNA技术并不单纯。Afeyan与Langer一样，他也觉得在Rossi的实验中，mRNA技术要比诱导iPS细胞重要的多。

       Afeyan在跟Rossi交谈过后，已经深深的被mRNA技术吸引。在细胞内部就可以生产各种治疗性蛋白，这将会是一种全新的药物生产方式。

       mRNA翻译为蛋白质。Source: Science

       那天傍晚，Afeyan在开车回家的路上脑子想的全都是Rossi的这项研究，他不断畅想着mRNA技术广阔的应用前景，他早已激动万分。当他回到家的时候，他已经非常确信Rossi所使用的这项技术将会为行业带来巨大的突破。Afeyan觉得在他这么多年的投资生涯中，这是他见过的疾病治疗领域中最有潜力的一项技术了。

       两周之后，Rossi又见了一个人，Ken Chien。Chien是哈佛大学一位科学家，主要做心脏干细胞领域的研究。Chien和Rossi很快便联手进行了另一项实验，他们发现心脏细胞能够快速摄取这种经过修饰的mRNA，并将其翻译为蛋白质。

       而此时的Chien也开始变得激动起来。他一直在研究修复心梗所引起的心肌及血管损伤的方式，而Rossi的技术为他提供了一个看似可行的方案，因此他也希望能够入局，加入他们，成立一家新公司。

       于是在FlagshipVentureLabs的支持下，Rossi, Langer, Afeyan, 以及Chien几人凝聚在一起，共同成立了Moderna。公司名字的构想来源于Rossi: Modified RNA的缩写。而Tim Springer也成了这家公司最早的投资人和董事会成员之一。

       2010年，Rossi申请了使用修饰的mRNA制造干细胞的专利，并在9月发表了相关文章。而在此时，其实这家公司仍然缺乏一位核心人物，那就是公司的CEO。

       2011年初的时候，Stephane Bancel还是法国一家诊断公司BioMérieux的CEO。Afeyan曾多次尝试聘请他来管理一些初创公司，但Bancel从来都是拒绝。Bancel的目标很明确，他的确可以尝试管理一家小公司，公司的业务也可以存在很大的风险。但必须满足一条，那就是如果这家公司成功的话，必须足以改变世界。

       好在当时Moderna的饼可以画的足够大。2011年2月的一天，Bancel接受了Afeyan的邀请，前往Flagship与他会面。Afeyan很直白的告诉Bancel，他希望Bancel来管理一家初创公司，而且这家公司目前为止只有少数几个人，并且只进行过一次小鼠实验。

       他告诉Bancel，虽然当时的公司规模还很小，但如果mRNA技术能够成功的话，Moderna将只花费数周时间就可以制造出一款候选药物。

       除此之外，从经济角度考虑，因为mRNA药物与传统的药物不同，如果该技术能够成功，将有可能避开已上市药物的专利，使用这种新的技术来开发靶向多种成熟靶点的mRNA药物，这会是一个非常大的市场。

       从技术角度考虑，mRNA药物不存在致癌，致突变风险，相比基因疗法有着极大的优势。而且由于mRNA药物代谢比较快，并不像基因疗法一样病人可能只需要接受一次或者数次治疗。病人需要持续使用mRNA药物 (疫苗类药物除外)，这也会使他们能够长期获利。

       如果Bancel愿意从公众利益的角度来考虑的话，mRNA药物的技术特点也使他们能够涉足罕见病领域，针对这些疾病开发药物。这其实是与基因疗法非常类似。

       在结束这次会谈之后，Bancel陷入了沉思。虽然Bancel的科研背景并不强，但他能够很明确的感受到这项技术的价值。他的大脑飞速的运转，思考着Moderna的科学与商业方面的潜力。

       不久之后Bancel打电话给Afeyan，告诉Afeyan他想加入这家公司。他说如果他拒绝这份工作，拒绝去管理一家有可能成为下一个基因泰克的公司的机会的话，他将有可能永远无法原谅自己。

       从外表上看，Moderna的公司大楼只是一个砖结构的四层建筑，完全不像是一个进行顶尖科学研究的地方。大楼一层的部分区域以及地下室是该公司的实验室。Bancel上任之后很快将这些实验室塞满了科学家，而他们的任务，正是验证和优化这种mRNA技术。

       看到这里也许你会觉得Moderna已经准备好改变世界，造福全人类，会成为下一个基因泰克了。

       呵呵。

       Moderna办公室. Source: STATnews

       专利的隐忧

       如果单纯从所谓的商业企划书上来看，mRNA疗法的概念确实非常的简单。人类的很多疾病是由于患者体内无法产生足够的特定蛋白导致的，或者所生产的蛋白存在缺陷从而导致疾病的形成。而这时医生就可以向病人体内注射mRNA药物，在mRNA转运至细胞内之后就可以翻译为相应的蛋白，从而达到治疗疾病的目的。

       与基因疗法不同，这种方法不需要改变病人的基因组信息。而且虽然可以通过重组DNA技术来生产某些病人体内所需的蛋白，但这通常只局限于一些外泌型的分子。mRNA技术的优势在于可以在细胞内部生产能够在该细胞内部产生作用的蛋白。

       但问题是Rossi并不是第一个尝试使用这种策略的科学家，而且Rossi所采用的技术的原创性并不高。

       上世纪90年代早期就已经一些科研人员证明了向小鼠或大鼠体内注射mRNA能够诱导小鼠体内产生相应的蛋白。但是蛋白的表达量非常低，而且mRNA只能在非常短的时间内表达。

       除此之外，mRNA本身也比较非常不稳定，很难开发成药物。几年之后又有科学家发现，实验室合成的mRNA能够在注射之后引发免疫应答，形成比较危险的炎症反应。因此一些科研人员开始尝试通过mRNA的结构修饰来避免mRNA在注射至体内之后产生免疫反应。

       这些研究其实也是Rossi进行iPS实验的基础。为了避免诱发炎症反应，Rossi与Warren是使用了假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷来替代尿苷与胞苷。尽管Rossi当时的实验很成功，但这其实存在着一个很大的隐患。因为这种修饰策略其实来源于宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó以及Drew Weissman。

       在2005年以及2008年的两篇文章中，Katalin Karikó以及Drew Weissman在体外和小鼠体内实验中分别证实，使用假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷能够很好的避免细胞识别该类mRNA分子并引发炎症反应。而且早在2005年他们就递交了该技术应用于治疗目的的专利申请。

       Karikó和Weissman曾经创立了一家公司RNARx，也顺利拿到了美国政府接近90万美元的资助。他们曾在小鼠以及猴子的实验中证实了周期性注射mRNA药物能够提高促红细胞生成素的表达水平，而促红细胞生成素可以用来治疗某些类型的贫血。

       但由于科研人员与宾夕法尼亚大学的专利授权之争，该公司的商业化之路戛然而止。最终宾夕法尼亚大学将专利权卖给了Cellscript。虽然Cellscript曾表示过他们有兴趣基于该专利开发用于治疗的药物，但他们主要还是使用该专利来生产各种用途的核苷酸修饰mRNA。

       Karikó和Weissman的这项专利其实给Moderna造成了很大的威胁。其实早在公司成立之初，公司内部对于专利的争议就已经有了很清醒的认识。Flagship在2010年的一项内部报告中他们就很清楚的写着，如果科研人员无法找到假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷之外的其他修饰策略，他们可能就只能依靠宾夕法尼亚大学的专利授权来支撑该公司的技术。

       Moderna也在尝试规避专利风险，而这个责任也落到了该公司的第一名雇员JasonSchrum身上。Schrum测试的绝大多数核苷类似物都不能替代假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷。但最终他还是成功地找到了一个化合物，1-甲基假尿嘧啶。2014年Moderna拿到了使用包括1-甲基假尿嘧啶在内的多种核苷的专利授权。

       但宾夕法尼亚大学以及其他一些进行mRNA疗法研究的公司也同样有为数众多的核苷领域的专利。由于mRNA疗法领域的公司大都很少公开自己的技术，很多公司对于该领域其他公司的科研进展并不了解，知识产权方面也可能会存在争议。

       尽管Moderna也存在着的专利方面的风险，但Moderna的早期投资人对此却并不担心。因为他们觉得一个能够为行业带来巨大突破的公司，必然有实力和财力摆平这一切。

       然而修饰核苷化学只是构建mRNA药物的一个部分，Moderna所面临的另一个问题则更加致命，那就是弄清楚如何让mRNA精确地进入人体内的特定细胞以及特定的组织。可以说这个问题也是制约该技术发展的最主要因素。