原发性肝癌严重威胁着人类的健康，在中国是高发性疾病。我国肝癌死亡率在各种癌症死亡率中居第3位。肝癌的早期诊断困难，只有30%左右的肝癌在诊断时属于早期，可以进行根治性的治疗，如肝移植、局部切除、射频消融或者是经皮无水酒精注射。对于中晚期肝癌患者，十年来，多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼一直是唯一的标准治疗。与安慰剂相比，索拉非尼对生存的提高只有2~3个月，即便如此，在过去的几年中，大量临床试验药物都无法达到索拉非尼的疗效，如舒尼替尼、布立尼布等其他分子靶向药物 III 期临床试验都以失败告终。然而功夫不负有心人，经过科学家和临床医生的不懈努力，乐伐替尼目前在晚期肝细胞癌中表现出较好的临床效果。这一刻，广大肝癌患者看到了生的曙光！

       肝癌克星--乐伐替尼

       乐伐替尼(Lenvatinib)是日本某公司研制的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 主要作用于VEGFR (1- 3),RET,FGFR(1- 4),c- KIT,PDGFR- α 和PDGFR-β等靶点。 同时具有抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成作用。目前已经被 FDA 批准应用于难治性分化型甲状腺癌,并与依维莫司联合治疗进展期肾癌。

       乐伐替尼REFLECT研究中国结果公布

       REFLECT研究是一项III 期、全球、随机、开放标签、非劣效性研究。研究纳入初治的不可切除肝细胞癌患者954名，1：1随机接受乐伐替尼（n=478）或索拉非尼（n=476）治疗。

       研究显示，在中国人群中，乐伐替尼可延长肝癌患者总生存，中位OS达15个月，较索拉非尼的10.2个月（HR=0.73;95%CI=0.55~0.96;P=0.026）具有显著统计学差异。乐伐替尼的中位PFS为9.2个月，较索拉非尼的3.6个月（HR=0.55;95%CI=0.42~0.72;P=0.00001）具有显著统计学差异。此外，乐伐替尼组至疾病进展时间，客观缓解率均有统计学意义的显著改善。安全性方面，乐伐替尼和索拉非尼组发生治疗相关副反应的患者数目相似。

       乐伐替尼不良反应

       乐伐替尼常见的不良反应主要是高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、肾衰和肾受损、出血、胃肠道穿孔和瘘管形成、QT 间期延长、 低钙血症及胚胎胎儿毒性等。高血压的发生率高达73%,其中3级高血压的发生率为44%;出现心功能不全的概率为7%,主要表现为左或右心室功能减低,心力衰竭或肺水肿;动脉血栓栓塞事件的发生率为5%,出现3级或更高级动脉血栓栓塞事件的概率为3%;蛋白尿的发生率为34%,发生3级蛋白尿的概率为11%;肾受损事件出现的概率为14%,出现更高肾衰或受损的概率为3%;出血事件的发生概率为35%。

       在肝癌中的副作用与其他多靶点药物相比相对较轻,在1项1 108例受试者接受乐伐替尼的临床研究中,仅报道了3例肝衰竭(包括致命性事件)和 1 例急性肝炎。

       总之，中晚期肝癌的治疗方式较为局限,索拉非尼作为首个被批准用于中晚期肝细胞肝癌的分子靶向药物为广大患者带来了福音。但是因为其副作用大以及疗效不甚显著(总生存期可延长 2~3 个月), 被广为诟病。舒尼替尼及布立尼布等其他多激酶抑制剂在 III 期临床实验中未显示出优于索拉非尼。乐伐替尼作为新型的多靶点抑制剂,在动物实验中显示出比索拉非尼更强的血管抑制作用。目前 III 期临床试验的初步结果显示,与索拉非尼相比较,乐伐替尼有更好的 PFS 和ORR。在OS方面也不劣于索拉非尼。最终的试验结果乐伐替尼将很有可能取代索拉非尼,开启肝癌靶向治疗的新时代，结束肝癌患者"无药可选"的窘境。

       参考来源：Kudo, M., et al., Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.

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