近日，Nature子刊《Nature Review Drug Discovery》刊登一篇有关激酶抑制剂的综述，详细介绍了激酶抑制剂发展至今的药物靶点、生物机理和应用的疾病领域、未来发展所要面对的挑战，以及对激酶抑制剂的优化新技术和策略。现笔者整理如下，以飨读者，如有不足还请补充谅解。

       在过去的30年里，激酶抑制剂类药物得到长足发展，迄今为止共有38个激酶抑制剂药物获批上市，这些药物大多是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。RTK信号通路能够调控抑制细胞增生和血管生成，已经成功应用于癌症治疗，如伊马替尼(Imatinib)。在人类的基因组中共有518个激酶编码基因。这些激酶能够对蛋白质组的三分之一进行磷酸化作用，而这一作用中，每一个信号传导的过程都要通过磷酸化级联反应来完成。因此激酶失调已经被证实参与众多疾病进程。近年来其应用已从癌症扩大到其他疾病，包括免疫系统疾病、炎症、退行性疾病、代谢心和血管疾病，还有感染等。

       在2013年，Cohen等发表的文章中列出了激酶抑制剂所面临的挑战：新靶点的验证；激酶抑制剂在非癌症领域的应用；如何克服耐药性；靶点选择性的提高；高效筛选技术的发展。在过去的几年中，这些当时所遇到的问题有不少已经解决或改善。当下激酶抑制剂主要用于自身免疫、炎症和退行性疾病的治疗。

       激酶抑制剂在新的生物学过程和治疗领域的应用(图片来自参考文章)

       癌症治疗及新的激酶靶点

       1.原癌基因激酶如BCR (breakpoint cluster region protein) -ABL (Abelson tyrosine kinase)，PIK3CA (phosphoinositide 3?kinasecatalytic subunit-α)和MAPK (mitogen-activated protein kinase)等能够促进异常增生，已批准的药物伊马替尼就是靶向这一家族。

       2.受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，它们同样能驱动肿瘤细胞增生和血管生成，已批准的相关药物如厄洛替尼(Erlotinib)。

       3.转录相关激酶，如CDK7 (cyclin-dependent kinase7)和CDK9，这类激酶在转录调控中至关重要，最近成为潜在的抗癌药物新靶点，相关药物正开展临床一期和二期研究。

       4.免疫系统相关激酶，如TAM激酶(TYRO3, AXL 和 MER)在免疫系统调节中发挥重要作用，抑制这类激酶能够同时治疗癌症和缓解免疫抑制，可以用于治疗晚期败血性休克，或者作为疫苗的辅药。

       最近癌症治疗已经从最初的RTK发展到其他新的激酶靶点，研究方向从直接抑制癌症基因转向对细胞进程的抑制，这是因为肿瘤较正常细胞更依赖相关过程来完成增殖。不再需要检测基因是否过度表达或者有突变发生，只需要关注正常细胞变为肿瘤的机理。现在这方面两大成功的研究方向，就是上面提到的转录相关激酶和免疫系统相关激酶，下面分别具体介绍。

       靶向转录相关激酶

       基因突变进而影响转录过程，是恶性肿瘤发生的主要驱动因素。不同转录因子发挥各自作用，如p53能够抑制肿瘤，MYC癌蛋白是广泛的转录激动剂，二者都是癌症中常见的调节异常基因。这些转录调节因子的高转录水平使得它们易于表达癌基因，因此很多癌症表现出标志性的“转录成瘾(transcriptional addiction)”，以来高水平转录来维持其快速的增殖。

       SEs(Super-enhancers)是一个促进转录的庞大因子簇，负责细胞确认的相关基因表达。而肿瘤细胞的关键癌症基因获得SEs是癌症成型的一个典型标志，因此转录失控在癌症中发挥重要作用。虽然SEs能够提高基因表达，它们同样在相应的治疗窗口内受药物调节。很多关键癌症基因驱动子如MYC，其蛋白和mRNA水平的半衰期都较短，相关激酶抑制剂对这些“寿命”较短家族的转录调控尤其有效。理解这些肿瘤细胞如何通过影响转录进程来驱动癌症的机理，对相关激酶药物研究很有帮助，这些相关靶点还不易受旁路效应影响产生耐药性。

       小分子药物想要调控转录过程并不容易，因为这些转录相关功能多是通过蛋白-蛋白或蛋白-DNA相互作用达到的，靶向转录背后机理的相关激酶才是小分子的突破方向。最近，选择性探针化合物已用于很多转录细胞周期素依赖性激酶(CDKs )抑制剂的研究，它能够帮助研究这些CDKs在正常和肿瘤转录进程中的功能，比如CDK7，同时在细胞周期和转录过程中发挥调节作用。其他有前景的转录相关激酶还有DYRK1A、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13等。

       靶向免疫调控相关的激酶

       癌症的另一个重要特征是免疫系统功能的退化。肿瘤微环境中通常可以发现免疫作用被抑制的T细胞增加，导致肿瘤恶化的新陈代谢发生。近年来检查点抑制剂发展迅速，这类药物能够重新活化免疫系统帮助清除肿瘤细胞，FDA已批准相关药物用于非小细胞肺癌(NSCLC)，头颈鳞状细胞癌(SCC)和膀胱癌的治疗，还有治疗一系列其他癌症的临床试验在进行中。这些药物的成功证明了免疫系统能够被激活来重新识别肿瘤细胞，以此为基础发展出了肿瘤免疫疗法。

       相关领域的激酶研究也得到了广泛开展，特别是探究哪一条通路的相关激酶调控免疫系统。与免疫检查点抑制剂不同的是，激酶靶点可以被小分子药物抑制。而小分子药物具有无可比拟的优势，包括口服给药提高患者依从性、比生物药降低医疗费用等。此外，肿瘤相关的免疫细胞由于其基因稳定，不易产生耐药性突变，这点也比只针对肿瘤细胞的激酶药物要好。

       目前研究的热门激酶包括TAM，CDK8，CSF1R，PI3Kδ，PI3Kγ等。

       与免疫疗法合用的激酶抑制剂

       检查点抑制剂对部分患者有很好的药效，但是受肿瘤细胞潜在的免疫抑制作用会重新产生耐药性。对于激酶抑制剂如厄洛替尼，虽然能够在大多数具有相关癌症基因的患者中产生应答，如产生EGFR突变的NSCLC患者。但是受激酶抑制剂对肿瘤抑制作用期较短，易复发的限制，如果能将二者组合使用能够实现优势互补。一方面，激酶抑制剂能够快速抑制肿瘤细胞，并增强顽固肿瘤对免疫疗法的敏感性；另一方面免疫检查点抑制剂能够帮助激酶抑制剂发挥持久的抗肿瘤作用。此外激酶抑制剂还能够协助活化T细胞来清除肿瘤。新的研究结果证明很多激酶的癌症基因在帮助肿瘤细胞逃避免疫系统和对检查点抑制剂产生的耐药性中发挥重要作用，相关组合疗法的临床前试验正在进行中。