4月6日，Incyte宣布关键III期ECHO-301（KEYNOTE-252）临床研究的结果，数据显示epacadostat（IDO抑制剂）联合Keytruda（PD-1抑制剂）治疗不可手术切除或转移性黑色素瘤相比单独使用Keytruda未能明显改善无进展生存期（PFS）。标志着epacadostat在黑色素瘤领域的失利，Incyte公司当日市值蒸发也超过了20%。

       这一结果或许会对过热的IDO抑制剂研究有所警示，不过对于药物研究领域来说也不应过分悲观。正所谓尺短寸长，即便是Keytruda和Opdivo也有遭遇临床失败的时候，所以没必要把IDO抑制剂一棒打死，或者是彻底否定小分子肿瘤免疫治疗的开发方向。

       4月2-6日，第13届药物开发化学年会在美国圣地亚哥召开，不妨来看一下会议上报道的小分子肿瘤免疫治疗领域又有哪些进展。

       靶向肿瘤微环境的免疫疗法

       肿瘤微环境中的免疫抑制性Treg和MDSC与不良预后相关。抑制Treg或导致Treg功能受损是一种潜在的有吸引力的癌症免疫疗法。肿瘤微环境中，Foxp3 +Treg可高度免疫抑制，限制了Teff如CD8 + T细胞的抗肿瘤反应，从而促进了肿瘤的生长和发展；Tip60是一种组蛋白乙酰转移酶，在促进Treg中Foxp3的乙酰化、多聚化以及功能方面发挥主导作用。去泛素化酶USP7属于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特异性蛋白酶家族的重要成员之一，参与细胞存活、细胞周期调控、染色体重组等多个信号通路的调控。USP7可以通过调节Foxp3和Tip60对Treg功能产生至关重要的影响。

       Progenra公司专注于靶向泛素途径和相关蛋白修饰系统的药物发现，正在利用其UbiPro?药物发现平台对泛素途径的几种分子肿瘤靶点进行药物研究，包括去泛素化酶（DUBs）和泛素E3连接酶。目前，Progenra开发了一种有效的USP7抑制剂，其在多种同源实体肿瘤模型中有效减弱Treg免疫抑制功能。单独或组合使用USP7抑制剂可以提高癌症免疫疗法的效力并扩大其治疗范围。

       “我们后期获得的数据表明，我们的USP7抑制剂有潜力通过直接的细胞毒性和间接免疫机制来消除癌症。这类药物可以成为目前市场上的生物免疫检查点抑制剂（如Opdivo和Keytruda）的强有力替代品，以及作为与这些药物联合治疗的一个组成部分。” Progenra总裁Tauseef Butt博士表示，并且希望2018年早期开始对USP7抑制剂的Ⅰ期研究。下图左为泛素途径及抑制剂示意图，抑制剂中不乏来那度胺、泊马度胺、奥拉帕尼等明星药物，图右为Progenra公司相关去泛素专利文献中披露的抑制剂结构图示。

       激发免疫刺激活性的DRD2拮抗剂

       G蛋白偶联受体（GPCRs）是存在于人类细胞表面最大的受体家族。这些复合受体通过与细胞外配体结合并差异地控制细胞内的许多信号传导途径来调控各项重要的生理功能。由于这种受体家族的多样性及其对大量信号传导途径的控制，GPCRs在人类疾病中通常失调，超过三分之一的上市药物靶向这些受体中的一种或多种。

       Imipridones是Onipceutics开发的一种具有新颖骨架的抗癌化合物，可选择性靶向GPCRs。进入临床阶段的第一个imipridone骨架化合物为ONC201，可以特异性拮抗免疫细胞表达的 DRD2。ONC201在临床前研究中显示出免疫刺激效应，包括异种移植物中瘤内NK细胞浸润的增加。与临床前观察一致，在前列腺癌，子宫内膜癌，胶质母细胞瘤和套细胞淋巴瘤患者中观察到循环和肿瘤内NK细胞，细胞因子和效应分子的增加。在临床研究中同样显示良好的耐受性和治疗效果，没有发生毒性相关的SAE或由于毒性而停止治疗，中位OS为41.6周，OS6为71％，OS9为53％。

       TLR7/8激动剂的癌症免疫治疗作用

       细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在癌症免疫治疗中起主要作用，因为它们能直接杀死肿瘤细胞并分泌肿瘤抑制性细胞因子。抗癌疫苗旨在激发肿瘤特异性CTL应答，其需要激活包括树突细胞（DC）和巨噬细胞的抗原呈递细胞（APC）。因此，能够激活APC的强效免疫刺激佐剂是抗癌疫苗的重要组成部分。Toll样受体（TLRs）是设计用作疫苗佐剂和抗癌治疗免疫调节剂的关键靶标，TLR7和TLR8在激活天然和获得性免疫应答中发挥重要作用，几乎对参与抗肿瘤免疫应答的各种细胞均有激活作用。

       3M药物递送系统公司 John Vasilakos博士和明尼苏达大学David Ferguson在大会上介绍了各自的TLR7/8激动剂研究情况。明尼苏达大学David Ferguson教授着重设计合成并研究了TLR7/8激动剂作为免疫刺激佐剂的应用。而3M公司已有相关TLRs激动剂产品上市，在第一种TLR7激动剂Aldara上市之后，3M合成了10,000多种不同的分子，可以作为选择性TLR7、选择性TLR8或TLR7 / 8激动剂，这些激动剂对各种皮肤病适应症具有潜在的功效。目前，Medimmune公司获得了3M-052（MEDI9197）研究许可，并与阿斯利康合作开展联用imfinzi，用于治疗实体瘤的临床研究。

       值得注意的是， Nitor Therapeutics报道了嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂作为免疫增强剂的作用，代表一类新的口服生物可利用的小分子免疫治疗药物。PNP抑制剂通过调节内源性代谢物来激活免疫系统，达到增强癌症免疫治疗作用。除次之外，还有靶向调节线粒体功能促进癌症免疫反应的AT-S-977、靶向PD-1/L1的大环非肽小分子化合物、CA-170和AX101等，不再详述。

       可见，小分子化合物作为癌症的免疫治疗手段，仍有较多的研究内容和应用手段，不应以一个药物的成败论英雄。小分子药物相对于生物免疫疗法仍有许多的优点，如：口服生物利用度、靶向肿瘤微环境以及在成本和应用上的优势等，最重要的是应该利用小分子药物和生物抗体的各自优势，充分挖掘治疗癌症的有效手段。

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