2019年3月20日，罗氏的PD-L1单抗Tecentriq联合化疗（卡铂+依托泊苷）疗法被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌一线治疗，成为了小细胞肺癌近二十年在总体生存有改善的唯一突破。

       2019年3月28日，默沙东的PD-1单抗Keytruda新适应症的上市申请获得NMPA批准，联合培美曲塞、顺铂用于EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，拉开了国内非小细胞肺癌肿瘤免疫疗法一线用药的序幕。

       肿瘤免疫疗法的优势一言以蔽之：一旦有所响应之后，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。而其中PD-1抑制剂无疑是其中的佼佼者，引领着肿瘤免疫的热潮。

       肺癌作为死亡人数和发生率最大的肿瘤类型，自然成为了PD-1抑制剂的兵家必争之地。而一线用药的获批就像电影界的奥斯卡金奖，暗潮涌动，充满着刀光剑影，上演着无数失败和传奇。

       现在我们盘点下PD-1抑制剂最火的三个单抗——Opdivo（简称O药）；Keytruda（简称K药）；Tecentriq(简称T药)肺癌适应症的获批以及未来市场走向。

       一、非小细胞肺癌（跌宕起伏）

       NSCLC适应症获批上，O药早在2015年3月4号就拿下了二线用药，和其他适应症类似，遥遥领先了K药。而K药在半年之后才进军NSCLC二线用药，一场看似毫无悬念的争夺背后却是一场跌宕起伏的大戏。

       一线用药和二线用药，虽然只有一字之差，却有着天壤之别，只有在一线用药失败后才依次考虑后面的用药方案。一线用药，意味着临床使用上的优势，代表着对于庞大NSCLC市场的褫夺。

       O药对于NSCLC的一线用药是志在必得，就像往日一样，踌躇满志，意气风发。三期大规模临床试验checkmate-026如期进行，磨刀霍霍向沙东，不料结果惨淡，和标准化疗方案相比并没有明显的优势，导致股市动荡，BMS公司当日股价暴跌，短短几天时间跌幅高达20%。

       与O药选取的是PD-L1（TPS＞5%）阳性的NSCLC患者不同，默沙东相比而言就更加谨慎点，K药选取的患者的群体的是PD-L1（TPS＞50%）强阳性的NSCLC患者，最终凭借三期临床试验keynote-024，率先拿下了NSCLC的一线用药，开始展现王者之气。

       图1：K药keynote-024临床试验数据

       当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者（大约占非小细胞肺癌25%-30%左右），开展了一系列临床试验，以此来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从中获益。NSCLC根据病理特征分成了鳞癌和非鳞癌两块。

       2017年05月10日，联合化疗药物，一线NSCLC用药被FDA获批，进一步巩固了NSCLC的霸主地位。keynote-189临床试验中，在没有区分PD-L1表达情况下，K药联合化疗，无论在无进展生存期、总体生存期或者是缓解率都取得了明显的临床优势。无论是强阳性TPS≥50%的患者，还是低阳性的患者，都能明显从中获益。业界一片哗然，一颗冉冉升起的新星在NSCLC夜空冉冉升起，散发着耀眼的光芒。

       图2：K药keynote-189临床试验数据

       2018年6月份 ASCO会议，医药圈备受瞩目的K药再次凭借惊人的临床疗效成为了全场的焦点：三期临床试验keynote-407，无需考虑PD-L1表达（强阳性，阳性，阴性），K药战胜了标准方案化疗。10月30日，FDA批准K药联合化疗一线治疗转移性NSCLC（鳞状），不需要考虑PD-L1表达水平。

       图3：K药keynote-407临床试验数据

       K药，已经拿下70% PD-L1阳性的病人，而PD-L1阴性的病人里超过一半是非鳞非小细胞肺癌，且通过联合化疗也已经拿下，这样大概涵盖有80-85%的患者。这也宣告K药已完成NSCLC一线人群的全面覆盖，成为了肺癌领域当之无愧的巨无霸药物。

       而此时BMS的O药仿佛在NSCLC有点时运不济，在PD-L1生物标志物挫败后，开始将目光投向了肿瘤基因突变负荷TMB。三期临床试验checkmate-227选取了TMB大于10的病友，O药联合CTLA-4单抗，对比化疗，不区分PD-L1阳性、阴性，不区分腺癌、鳞癌，已经获得成功。不过因为数据原因审批一线NSCLC一再推迟，不仅远远落后于K药，连罗氏的T药都已经迎头赶上。

       图4：O药checkmate-227临床试验数据

       虽然T药直到2016年5月才被FDA获批上市，可肿瘤根基甚广的罗氏公司拥有BMS和默沙东无以比拟的行业优势。T药联合贝伐单抗（自家的重磅产品）+化疗的三联方案，对比贝伐+化疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗的三期临床试验IMpower150；T药联合化疗，对比标准方案化疗，用于晚期肺鳞癌的一线治疗的三期临床试验IMpower130都获得了成功。2018年12月06日，FDA批准T药联合贝伐珠单抗和化疗药物，用于一线EGFR-、ALK-的非鳞状NSCLC治疗。而作为同期开展的O药还在审批中搁置，真是一把辛酸泪，戏谑无比呀。

       图5：T药IMpower150临床试验数据

       二、小细胞肺癌（喜忧参半）

       肺癌有中小细胞肺癌SCLC大概占肺癌病例中的15%。相比于NSCLC，SCLC侵袭性更强，患者往往直到癌症进展至晚期时才被发现，临床治疗前景不乐观，一线用药多为化疗(联用或不联用放疗)，然而大多数患者会在一年内复发。因此，极具挑战的SCLC也被当做肺癌适应症最后一块蓝海。

       2018年8月17日，FDA根据O药在CheckMate-032I/II期研究的成功，批准其转移性小细胞肺癌（SCLC）三线用药。O药因此也成为首个被批准用于治疗小细胞癌的肿瘤免疫药物，这次的成功仿佛也在暗示着BMS公司，O药将一扫阴霾，挽回在肺癌适应症的颓势。

       图6：O药CheckMate-032临床试验数据

       CheckMate-032的大获成功，让BMS加快了O药在SCLC大规模III期临床试验的进展，以此来进一步扩展SCLC适应的获批。往事似乎在重演，O药在单药疗法二线治疗SCLC的III期临床试验CheckMate-331和SCLC维持疗法（一线铂化疗后）的III期临床试验CheckMate-451均以失败告终，在总体生存期、无进展生存期等重要指标没有显著提升。而这次失败在业界看来，同样与BMS在患者的生物标志物的选取有关，其招募患者中肿瘤PD-L1高表达的数目不足。这也再次直接葬送了BMS在小细胞肺癌苦心经营的优势。

       与O药在SCLC折戟沉沙不同，T药凭借III期临床试验IMpower133的成功，被FDA批准联合化疗(卡铂+依托泊苷)，用于一线广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的治疗。T药也是唯一被批准用于早期治疗ES-SCLC的癌症免疫疗法，成为SCLC近二十年最重大的突破。

       图片7：T药IMpower133临床试验数据

       与化疗相比，T药+化疗方案显著延长了总生存期(中位OS：12.3个月 vs 10.3个月)、一年OS生存率大幅提高(51.7% vs 38.2%)，疾病进展或死亡风险显著降低23%(中位PFS：5.2个月 vs 4.3个月)、一年PFS率提高一倍(12.6% vs 5.4%)。

       总结：适应症获批来看，K药在NSCLC三次大规模临床的大获成功，一举奠定了NSCLC一线用药的霸主地位。虽然T药一线用药也获批，不过其与贝伐珠单抗和化疗药物（紫杉醇和卡铂）的三联给药方案在临床使用便捷性、疗效、价格优势相比于K药都不占优，难于危机到K药的地位。O药因肺癌适应症获批的受阻，其增长在未来几年会有所疲态，K药与T药随着NSCLC一线等适应症的获批，销售业绩近几年将节节攀升。而或许O药会在某个秋风肃杀的夜晚，回想起自己在肺癌适应症的挫败，脱口而出那句诗：昔时寇，尽王侯，空弦断翎何所求？

       国内市场方面，2018年06月，O药NSCLC二线用药被NMPA批准，短短半年之内销售额将达到了4.5亿人民币。而K药继续保持了迅猛的增长态势，2018年07月25日被批准为黑色素瘤一线用药，仅耗时5个月时间就拿下了5亿人民币，初具锋芒。在纳入更大的适应症——一线NSCLC后，K药2019年国内销售额不出意外可以轻松突破20亿人民币大关。而伴随着国产PD-1单抗未来几年在非小细胞肺癌适应症的相继获批，风起云涌，竞争激烈，国内免疫时代将进入一个群雄割据的时代。

       数据来源：药渡数据库、ASCO、AACR会议。

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