阿尔茨海默病（AD）是在 1906年首次由德国精神神经病学家爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现、并以其名字命名的老年痴呆，这是一种慢性神经退行性疾病，起病缓慢或隐匿，主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。

       尽管痴呆可能在老年前期发生，但绝大多数痴呆发生于老年期，而且患病率随年龄增长而逐渐攀升。随着全球人口老龄化，AD正在成为二十一世纪最大的疾病之一。根据WHO近日发布的最新全球十大死亡原因，AD及其他痴呆症导致的死亡在2000-2016年期间增加了一倍以上，在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。

       然而，尽管已付出了巨大的科学努力，截至目前美国FDA和欧盟EMA只批准了5种AD药物，所有这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。这绝对不是缺乏科学尝试。事实上，从2002-2012年，已开展了超过400个临床试验，但只有一种药物获得批准，即美金刚（memantine）。

       从2012年至今，情况依然没有多大改变：AD依然是新药研发的重灾区。在过去的几年中，包括默沙东、辉瑞、强生、礼来、罗氏在内的制药巨头在III期临床试验中接连失败。阿姆斯特丹脑研究中心主任Niels Prins评论称，AD临床惨败景象让人不忍提起，所有疾病修饰疗法的临床试验都失败了，有些在II期临床疗效数据存在争议的药物被过早地推进至III期阶段。

       而针对临床试验中出现的失败，最常见的一种解释是，当患者已经出现AD晚期症状时，治疗已经为时已晚，临床试验应该在轻微早期症状的患者中进行。然而，鉴于目前对AD的有限科学认识，如何在AD症状出现之前挑选出会患上AD的患者可能是一个巨大的挑战。

       但这些失败背后可能还有一些其他东西。所有这些试验的共同点是，它们都是基于所谓的“淀粉样蛋白假说”。该假说认为，错误折叠的β淀粉样蛋白在脑中形成斑块，导致对神经元的损伤，最终导致AD的关键因素。基于这一假说，在研的绝大多数AD药物靶向于这些淀粉样斑块的形成。但临床试验的结果似乎表明，我们对AD的认识可能一直以来都是错误的，而且淀粉样蛋白假说是形成于上世纪90年代。

       当时，淀粉样蛋白假说对这种知之甚少的疾病做了一个足够简单易懂的解释，这可能是它很快被接受的原因。但是，随着这些令人沮丧的临床结果，研究人员已经开始重新审查支持淀粉样蛋白假说的证据，并质疑其正确性。

       一些研究表明，高达40%的老年人大脑中聚集有淀粉样蛋白斑块但未表现出任何AD症状。在默沙东主导的一项已失败的临床试验中，药物治疗后淀粉样蛋白斑块水平确实降低了，但这并没能转化为AD症状的改善。科学家认为，β淀粉样蛋白斑块与某些类型的AD确实有关联，尤其是早发型疾病。但对于更为常见的晚发型AD，关联似乎很薄弱。

       那么，如果当前所认为的AD主要病因最终被证明是不成立的，我们还能做些什么？幸运的是，有几个备选方案已经进入视野。

       1、免疫神经学

       当前，关于AD发病机制的一个日益流行的假说是，该病实际上是由大脑中的炎症或神经炎症引起的。针对AD患者开展的基因学研究也表明，该病涉及了一些与炎症性疾病相关的基因。因此，靶向免疫系统可能是解决AD的一个方向。

       礼来神经科学高级主管Jennifer Laird表示，免疫神经学是礼来非常感兴趣的一个领域，但该领域仍处于很早的阶段。在过去几年里，免疫肿瘤学已经开始主宰癌症治疗领域。我们相信，在未来几年，很快将会看到免疫疗法作为AD等神经退行性疾病治疗方法的兴起。

       2、表观遗传学

       表观遗传学是近年来生命科学的重大发现和研究热点之一。当前，有一些生物技术公司正在朝这个方向努力，通过靶向表观遗传学来解决AD的复杂遗传学。西班牙生物技术公司Oryzon Genomics已经启动了数个临床试验，用一种药物同时靶向2种表观遗传酶，这些酶控制着与AD相关的多个基因。

       在美国，百健和Rodin Therapeutics也在开展临床前研究，调查另一种表观遗传学药物，这种药物靶向神经突触弹性（synaptic resilience），不是关注于减少神经元的丢失，而是保护神经元不失去它们之间的突触连接。

       3、微生物组学

       当前，人们日益关注的另一个研究领域是微生物组（microbes）。目前已知，生活在我们肠道中的微生物组能通过所谓的肠-脑轴（gut-brain axis）影响我们的大脑，它们已与精神疾病（如帕金森病）以及神经退行性疾病（如AD）关联起来。

       与微生物组密切相关的是新陈代谢研究。Jennifer Laird表示，这还不是一个足够主流的领域，但是我们对新陈代谢和AD之间的关联感兴趣。

       AD与新陈代谢之间的诸多关联中，研究最多的一个关联是胆固醇。尽管目前还证据不足，但有一些研究指出，胆固醇在大脑中的积累可能加速AD的进展。目前，一家名为Brain Vectis的法国公司正在利用这一假说作为开发一种基因疗法的基础，该基因疗法旨在拯救大脑中的正常胆固醇代谢，首个人体临床试验预计将在2021年启动。

       4、基因疗法

       基因疗法有望成为治疗AD的另一种手段。尽管首批临床试验中有一个已经失败（今年3月发表于JAMA Neurology，立体定向脑内注射腺相关病毒载体[血清型2]-神经生长因子基因疗法AAV2-NGF治疗24个月与假手术相比对临床预后和所选定的生物标志物无明显改善），但这种治疗方法已被证明是安全的，并且耐受性良好。未来的研究，可能采取针对AD进展有实质性影响的其他靶标进行测试。

       总体而言，这些替代疗法仍然处于相当早期的研究阶段，并且很难确定哪些是最有潜力的。但在大量推进临床阶段之前，有一件事是我们仍需要显著提高的，就是对AD及其病因的科学认识。