如果说1月份在旧金山召开的JP摩根大会是圈内大佬们的财务、BD、投资秀场，那么这几天（3月29日—4月3日）在亚特兰大举办的AACR2019大会（美国癌症研究协会年会）就是各家公司在肿瘤赛道比拼的竞技场。免疫治疗新药、新靶向、新联合方案层出不穷，各大癌种新数据不计其数。光是长达1300多页的会议摘要就让人目不暇接。

       本次会议的主题是“Integrative Cancer Science · Global Impact · Individualized Patient Care”。AACR2019会中披露，目前大约有2600多项关于PD-1/PD-L1治疗癌症的临床研究，其中500多项与肺癌有关，在研产品与已上市PD-1/PD-L1组成的combo更是五花八门，看来，喜欢凑热闹可能在全球都是个普遍现象。今天我们和大家一起回顾一下这届AACR上的热门抗癌药物。

       小分子领域

       如往年一样，小分子领域的抗癌药物主要是以靶向药为主，各种替尼层出不穷，一代耐药用二代，二代耐药换三代。如果患者的生命足够硬，可以撑到下一代药物的开发，药厂自然会毫不夸张地向世人宣告，“癌症已成为慢性病，患者可以与癌共存啦”。未来即现在，甭管它能否成为现实，我们先来看下在小分子领域单药治疗的“强者”。

       1. 新一代TRK抑制剂LOXO-195，实体瘤

       说起LOXO，大家应该并不陌生。去年一度被媒体吹嘘为“广谱抗癌神药”的Vitrakvi（拉罗替尼）就是出自该公司。Vitrakvi是一种TRK抑制剂，在治疗实体瘤患者时达到了75%的缓解率。

       但随着时间的推移，肿瘤会获得对TRK抑制剂产生抗性的基因突变，因此需要开发能够对这些肿瘤有效的新一代抑制剂。这不，Loxo公司又开发了新一代TRK抑制剂LOXO-195，目前在治疗实体瘤的临床试验上，已经表现出45%的ORR啦。

       2. FLT3抑制剂gilteritinib，急性骨髓性淋巴瘤

       安斯泰来FLT3抑制剂Xospata（gilteritinib）已经于2018/11/30获得FDA批准用于急性髓性白血病（AML）成人患者的治疗，也是FDA批准用于复发性或难治性AML患者群体的首个FLT3靶向制剂。

       AACR上公布了gilteritinib 治疗带有FLT3基因突变的晚期AML患者临床数据。接受Xospata治疗的患者，中位OS为9.3个月，而接受补救性化疗（salvage chemotherapy）的对照组，其中位OS为5.6个月（HR=0.637；95% CI：0.490，0.830；p=0.007）。此外，治疗组至少存活一年的概率是37%，是对照组（17%）的两倍有余。对于那些预后较差的FLT3阳性AML患者，这款新药带来了全新的希望。

       3. PI3K-δ抑制剂umbralisib，淋巴瘤

       TG Therapeutics公司开发的PI3K-δ抑制剂umbralisib在今年1月斩获了FDA突破性疗法认定，其在AACR期间展示了该产品一项Ⅱ期临床试验结果：试验纳入了38例难治性/复发性边缘区淋巴瘤患者，接受umbralisibORR为55%，4名为CR，DCR为84%，达到一年无进展生存的患者比例占71%。

       4. PARP抑制剂Rubraca，胰 腺癌（一线维持疗法）

       在一项招募42名晚期胰 腺癌患者的单臂Ⅱ期注册性临床试验中，Clovis公司的Rubraca作为一线维持疗法，治疗已经接受过铂基化疗并且疾病在过去四个月中没有进展的患者。这些患者都携带致病性生殖系或体细胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突变。中期数据分析表明，在19名能够进行评估的患者中，中位无进展生存期（PFS）达到9.1个月，中位OS数据尚未成熟，应答率为36.85%（7/19），包括1例完全应答。第8周的疾病控制率89.5%。

       5. cMET抑制剂沃利替尼

       和黄的cMET抑制剂沃利替尼在中国开展的开放标签、单臂、多中心II期临床试验，旨在评估沃利替尼治疗具有MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌或者其他类型非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。该研究结果由上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授口头汇报。

       入组的41名患者中，16名为肺肉瘤样癌患者，25名为其他类型非小细胞肺癌患者。接受沃利替尼 600mg（体重≥50kg）或400mg 治疗。24名患者既往接受过≥1种抗肿瘤药物治疗方案，17名患者既往未接受过抗肿瘤药物治疗。其中31名患者疗效可评估，ORR为54.8%。

       6. 沃利替尼+奥希替尼，EGFR耐药NSCLC

       在小分子联合疗法中，最火的莫过于和黄的cMET抑制剂沃利替尼与阿斯利康EGFR-TKI奥希替尼的联用了。两个“明星”药物在一起，效果更喜人。

       该1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性的NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼 80mg/d+沃利替尼 600mg/d治疗。

       其中队列一共分析了46例患者，80%为亚裔，67%患者既往治疗线数为1。ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。安全性方面，16例患者因为AE而停药，出现2例AE相关性死亡（1例与沃利替尼治疗副作用有关，另一例与治疗无关）。队列二的ORR也达到了28%。

       生物药领域

       说完了小分子，再来说说大分子生物药，其实主要也就是抗体药物。在AACR上，唱主角的仍然是已经上市的几个PD-1/PD-L1药物，O药，K药，I药，T药，B药……

       1. Keytruda，小细胞肺癌（SCLC）三线以后

       Keytruda作为晚期小细胞肺癌（SCLC）三线以后的疗法，取得了ORR 19.3%，中位应答持续时间超过18个月的数据。

       2. Opdivo+APX005M（抗CD40抗体），胰 腺癌

       抗CD40抗体在这次AACR上受到了很多报道和重视。甚至有人称抗CD40抗体（APX005M）开发者Apexigen公司是这次AACR中最受关注的“新锐”。在Ib/II期研究中，初治的转移性胰 腺导管腺癌患者接受APX005M联合标准化疗（吉西他滨+新基白蛋白紫杉醇），其中一半的患者额外给予Opdivo。

       中期分析数据显示，24名可评估的患者中，有20例出现缓解（肿瘤缩小）。其中部分患者接受治疗超过1年时间，表现出持久缓解。然而，毒性是一个关键问题。由于组合疗法的不良事件，已经13名患者（54％）停止使用组合疗法方案。不过其中9名患者在继续使用其中一种药物，有4名患者是完全停药。

       3. Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，三阴乳腺癌

       显然，这是一种PD-L1单抗+靶向药物+化疗的“鸡尾酒疗法”。26名患者中18名采用的是Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇。8名采用的是Tecentriq+ipatasertib+白蛋白紫杉醇。在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的情况下，19名患者产生反应， ORR达到73%，患者的中位随访时间达到6.1个月。

       4. Keytruda+entinostat（HDAC抑制剂），黑色素瘤

       Syndax公司公布了其HDAC抑制剂entinostat+Keytruda联用治疗转移性黑色素瘤患者的Ⅱ期临床结果。在治疗转移性黑色素瘤患者的ENCORE 601试验中，entinostat与Keytruda联用在患者中达到19%的ORR，中位响应时间为13个月。

       这些患者不但接受过PD-1治疗，而且其中70%的患者接受过抗CTLA-4疗法ipilimumab的治疗，并且疾病继续恶化。在这些已经对两种免疫检查点抑制剂产生抗性的患者中产生疗效殊为不易。（插一句，微芯生物的HDAC抑制剂西达本胺前不久宣布与信达生物的PD-1药物信迪利单抗建立combo，从药物作用机理来看是同样的思路）

       5. Opdivo+Yervoy ，神经内分泌瘤

       在名为DART的Ⅱ期临床试验中，神经内分泌瘤患者接受了Opdivo+Yervoy 的组合治疗。达到24%的ORR，中位总生存期为11个月。

       6. Keytruda+ADXS-PSA（李斯特菌），前列腺癌

       ADXS-PSA是Advaxis公司的主打产品，是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫疗法，它使用经过生物工程改造过的减毒李斯特菌作为载体，将PSA抗原直接递送给抗原呈递细胞，从而激发免疫系统的免疫反应。

       在名为KEYNOTE-046的临床试验中，已经接受过多次前期治疗的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA联合Keytruda治疗。试验结果表明，37名患者的中位OS达到21.1个月。同时，接受组合疗法的患者中，75%的患者表现出针对PSA的T细胞反应。

       7. Keytruda+培美曲塞+铂类 vs 培美曲赛+铂类治疗，晚期非鳞状NSCLC

       会议报道了Keynote189（Keytruda+培美曲塞+铂类或培美曲赛+铂类治疗）的肝转移及脑转移的亚组分析，该试验纳入616例初治的晚期非鳞状NSCLC患者，基线肝 脏转移（16%，n=66）或脑转移（18%，n=73）患者。

       结果显示：与单用化疗相比，Keytruda联合化疗可使脑转移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），脑转移患者中位OS分别为联合组19.2m vs 化疗组7.5m。Keytruda联合化疗将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42），中位PFS分别为6.9 vs 4.7个月。

       细胞&基因疗法

       细胞和基因疗法的专属秀场一般要等到年底的ASH大会，但是在这届AACR大会行，也有一些用于实体瘤的CAR-T疗法颇为抢镜。

       1. CAR-T疗法（IcasM28z），晚期实体瘤

       CAR-T（IcasM28z）靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素（mesothelin）。

       试验共纳入21例晚期实体瘤患者（19例间皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中有2名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。重要的是，临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征（常见副作用）。

       2. 靶向HER2的CAR-T疗法，HER2阳性肉瘤

       研究证实，相比于曲妥珠单抗，靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。在Ⅰ期试验中，共纳入了10例晚期HER2阳性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例横纹肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。

       结果显示，一位横纹肌肉瘤患者（已经转移至骨髓中）在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期，但是后来依然复发了。同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征（风险大于2级）。

       3. 溶瘤病毒T-VEC+化疗，三阴乳腺癌

       三阴乳腺癌在术后一般多用紫杉烷/蒽环素类化疗，病理上完全缓解（pCR）大约为30%。而pCR越高，预后越好。为了提高术后辅助治疗疗效，一项Ⅰ期溶瘤病毒T-VEC（viral oncolytic talimogene laherparepvec）+化疗（先用紫杉醇，后阿霉素+环磷酰胺）术后辅助的试验展开，共分析了9例患者，6例疾病分期为2期，3例为3期。结果显示，共有5例（56%）达到了pCR，其余4例只剩下小残留病灶。试验的安全性良好。

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