基因毒性杂质又称遗传毒性杂质，是指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，可能致使癌症的DNA反应性物质。致突变性的判定依据主要是细菌突变试验（Ames）结果，致癌性则以动物致癌试验结果和人类致癌性相关证据来判定。此外其他无致突变性的遗传毒性物质通常有阈值机制，这类杂质以一定水平存在时通常不会对人类造成致癌风险。

       EMA,FDA和ICH相继出台了许多与基因毒性相关的指导原则。其中ICH M7明确根据风险/获益，阶段性TTC方法对遗传毒性杂质进行控制，解决了FDA和EMA指南间分歧，更好的指导制药企业遗传毒性杂质的控制。ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分类、定量分析和控制的可行性框架，限制了潜在的致癌风险，提供了安全性评估和质量风险控制的概念。下表1为ICH M7中基于5分类系统的遗传毒性杂质控制策略：

       根据以上遗传毒性杂质控制策略，第一步应对杂质进行分类。分类流程为：

       ①通过数据库和文献检索致癌性和细菌致突变性数据，据表1将其归为1类，2类或5类。

       ②当没有足够的致突变性/致癌性研究结果，应进行构效关系（SAR）评估，着重关注细菌突变的预测，这可能将杂质归为3类，4类或5类。

       首先，致癌性和致突变性数据的检索可在以下数据库中查找：

       ①TOXNET： https://toxnet.nlm.nih.gov/，其中包括TOXLINE(毒理学文献目录库)，HSDB(危险物质数据库)，CCRIS(化学致癌作用研究信息系统)，GENE-TOX(遗传毒理学数据库)，IRIS(风险评估数据系统)，CPDB(致癌性数据库)等等

       ②ECHA(欧洲化学品管理局): https://www.drugfuture.com/toxic/

       ③IPCS(国际化学品安全规划署): http://www.inchem.org/

       ④化学物质毒性数据库：https://www.drugfuture.com/toxic/等

       其次用构效关系进行评估。国内推荐采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统，对杂质进行评价和分类。Derek和Sarah都是由英国Lhasa公司研制的，在EMA、美国FDA相关指导原则中均被推荐的软件。Derek是经典的SAR毒理学预测软件，可以对包括遗传毒性、致癌性等在内的59个毒理学预测终点进行评价。Sarah是基于统计的(Q)SAR软件，主要是配合专家知识规则的软件，对药物杂质的致突变性进行预测。

       对药物杂质进行正确分类后，就可对杂质进行合理控制，控制策略要点如下：

       阳性致癌性数据杂质的可接受限度（PDE）可通过致癌力和现行外推法计算获得。如已知某化合物的致癌性数据TD50值 (给予剂量TD50的患癌风险为1/2)，通过线性外推至10-5致癌风险的剂量则是TD50/50000。查询TD50的数据库为：The Carcinogenic Potency Database (CPDB) https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/。另， ICH M7增补指南对于15个遗传毒性或致癌性明确的化合物进行了AIs或PDEs的计算和规定。

       对于具有阈值证据的致突变杂质，PDE的计算应根据无可见作用剂量（NOEL）和不确定因子（UF）计算，公式为PDE=(NOEL/NOAEL/(F1×F2×F3×F4×F5)。NOEL(NOAEL)可由以上提及的数据库检索获取。

       对于无阈值证据的杂质，ICH M7引入了TTC（a threshold of toxicological concern）的概念，为可接受其风险的摄入量1.5μg/天。相当于一个具有遗传毒性的杂质，每人每天摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的（终生暴露情况下理论患癌风险小于十万分之一）。根据TTC计算遗传毒性杂质限度的公式如下（1ppm=1μg/g）:杂质限度（ppm）=TTC(1.5μg/天)/每日剂量（g/天）。

       基因毒性杂质的控制贯穿药品研制的全生命周期，是一项复杂精细的工程。华海的缬沙坦事件又一次将基因毒性推向风口浪尖，可见其将是未来药品审评的重要关卡。本文只是对基因毒性预测与控制的重点知识进行概述，更多的还需在实践中深入评析。

       参考文献：

       1.祝清芬，魏霞等，左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙中 2 个 1 类杂质的遗传毒性（Q）SAR 评价及质控限度评估。

       2.王旸，遗传毒性杂质的控制。

       作者简介：半夏，药学硕士，专注于新药动态和制药行业展望，期待为制药行业提供有利信息，助力医药事业发展。

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