近日，致力于开发针对癌症的新一代CAR-T细胞疗法的Autolus Therapeutics公司，宣布已经向SEC(美国证券交易委员会)提交了一份首次公开发行股票上市(IPO)申请文件，计划筹资1亿美元以上。

       这家总部位于英国伦敦的公司成立于2014年，截至2017年9月30日止，12个月的销售额为200万美元。公司计划在纳斯达克上市，股票代码为AUTL。

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       以势如破竹之态

       开启新药研发之旅

       2018年1月，关注生物技术和医药的媒体Endpoints News回顾各公司2017的数据，总结了其最看好的11家生物制药公司(E11)。而这些公司要么以某项新技术一鸣惊人，化腐朽为神奇的研发出重磅药物，要么就是在众多强有力的对手竞争中脱颖而出，以势如破竹之态开启新药研发之旅，这其中就有去年的ASCO黑马中国南京传奇生物以及我们今天提到的Autolus公司。

       Endpoints News对Autolus公司评论道：现如今，癌症治疗前沿的每一项新突破，随之而来的就是激烈的竞争，无数雄心勃勃的初创公司试图寻找更巧妙的方法来研发更好的癌症解决方案，进而超越对手。Autolus就处在CAR-T疗法第二轮创新的最前线。

       事实上，两年之前，Autolus公司可能还不为大众所知。自从2016年，Autolus为开发新一代CAR-T疗法募集超一亿美元，该公司才慢慢进入大众视野。作为从伦敦大学学院剥离而出的一家新兴生物技术公司，Autolus有着不小的目标，致力于开发出比如今已经上市的或处于申请阶段的CAR-T疗法更安全有效的新一代疗法用于治疗血液瘤以及实体瘤。

       客观上来说，尽管CAR-T疗法已经取得了令人瞩目的成就，但它仍然存在着众多问题。其中首要的就是疗法中可能伴随的重大安全问题，如患者可能出现的细胞因子释放综合征。而Autolus公司正是以此为切入点，希望开发出一种更安全的CAR-T细胞产品，并以此与CAR-T领域的领头羊展开差异化竞争，以争夺市场。

       公司的CEO Christian Itin博士表示，CAR-T疗法领域目前还处于非常初级的发展阶段。未来十年内，将会有更多的适应症被纳入到这一疗法的治疗范围中。而与之相对的，如今的CAR-T疗法针对的急性淋巴细胞白血病(ALL)只能算得上是一道开胃菜。

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       5款新型CAR-T细胞产品

       进入临床阶段

       目前，该公司有10款在研CAR-T细胞产品，其中已有5款CAR-T候选产品进入临床试验阶段。

       AUTO1

       以CD19为靶点的T细胞疗法，被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞。这个过程也被称为“连环杀手”。相比较于传统的anti-CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率。使得其能够在保持相似水平疗效的同时，提供更高的安全性。

       AUTO1目前正用于两项1期临床试验，一项为儿童ALL(NCT02443831)，另一项为成人ALL(NCT02935257)。其中在伦敦大学学院(UCL)进行的1期临床试验CARPALL评估了AUTO1在儿童ALL患者中的效果，研究者观察到的其疗效水平与其它研究相似，但没有观察到3级或4级CRS，并且不需要施用免疫抑制药物。

       AUTO2

       同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一种CAR-T细胞疗法，其中BCMA是在大部分多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞表面表达的抗原，而在相同的癌细胞上除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI将会使更多的患者从CAR-T疗法中获益。不会让BCMA表达下调或丢失的患者处于癌症复发的风险中。

       而一般来说，TNF的另一受体TACI在骨髓瘤细胞上很少表达，但由于多发性骨髓瘤疾病本身的异源性特点，仍有一些骨髓瘤细胞表达TACI超过BCMA，就这点而言，其具有可以解决抗原逃逸的潜能。

       另外，AUTO2还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗(rituximab)消除T细胞。2017年9月，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了1/2期临床试验中的第一剂量队列研究。

       AUTO3

       针对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和儿童ALL的第一个双靶点T细胞疗法，AUTO3独立靶向B淋巴细胞抗原CD19和CD22。对于以上提到的两种适应症，公司2017年第三季度已经开始单独进行了AUTO3的1/2期临床试验。

       其中，临床研究的第一部分是为了确定儿童ALL和成人DLBCL患者对AUTO3(同时靶向CD19和CD22的CAR-T疗法)的最大耐受剂量并建立推荐剂量。第二部分是扩张阶段，以进一步评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。另外，除了单药治疗外，研究人员还计划在ALEXANDER(针对DLBCL)研究中评估AUTO3与检查点抑制剂短期联合用药的治疗效果。

       AUTO4

       以TRBC1为靶点的针对外周T细胞淋巴瘤的的T细胞疗法，公司打算在2018年上半年启动1/2期临床试验。

       在此之前，关于anti-TRBC1 CAR T，该公司在权威学术期刊《Nature Medicine》上发表了一篇重磅文章，详细阐述了针对T细胞淋巴瘤患者治疗的独特靶向策略。临床前研究结果显示：其在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中识别并杀死了正常和恶性TRBC1而不包括TRBC2 T细胞。与靶向整个T细胞群体的非选择性方法不同，这种方法根除了一部分含有恶性肿瘤的T细胞，同时保留了健康的T细胞亚群以维持正常的细胞免疫功能。

       AUTO6

       以GD为靶点的T细胞疗法，用于治疗成神经细胞瘤。AUTO6的1期临床试验由英国癌症研究中心(CRUK)赞助和开展，初步数据显示其在该实体瘤适应症中具有抗肿瘤活性。目前，公司正在开发下一代候选产品AUTO6 NG，其中包含额外的编程模块，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。预计AUTO6 NG的1/2期临床试验将会在2020年启动。

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       与美天旎达成长期

       战略合作

       伦敦时间2018年4月4日，Autolus公司宣布与德国美天旎生物技术有限公司达成长期战略合作。双方以美天旎CliniMACS Prodigy全自动、多功能细胞处理系统为基础，共同推进新一代CAR-T细胞的开发和应用。

       对于此次战略合作，Christian Itin博士表现出了极大的信心和憧憬。他表示，基于美天旎的先进细胞产品生产设备以及公司的新一代细胞疗法，二者的合作必将优化CAR-T疗法的自动化制备工艺，做到对成本的完美控制。

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       获新型anti-CD19 CAR-T

       全球授权

       伦敦时间2018年4月23日，Autolus公司宣布签署一项授权合作协议，从UCL Business(UCLB)获得新型CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的全球授权，即AUTO1。至此，公司可以进一步扩充其临床阶段的T细胞项目。

       该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。其结合特性比当下其他CD19 CAR更接近天然T细胞活性，避免长期驻留在靶细胞上而导致CAR-T细胞的过度活化，同时减少CAR-T治疗相关毒性和CAR-T细胞衰竭。

       综上所述，在全球CAR-T细胞药物刚刚上线的这个当口，CAR-T领域的竞争也日渐激烈。能够在该领域占据一席之地的必然是具备核心竞争力的CAR-T企业，采用不同技术路径，具有一定特点，不断创新和完善新一代CAR-T疗法才能够和该领域的领头羊展开差异化竞争。

       在此，我们也期待着Autolus公司CAR-T疗法的新思路能够在接下来的临床试验中得到有力的验证，为广大癌症患者带来更有效、更安全、更具成本效益的治疗方案。

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