近日，德国的研究人员发现了结肠癌对现有药物产生抗性的原因，并为改善结肠癌治疗带来了新的见解。研究发现，结肠癌由两种不同的细胞类型组成，其中一种类型的细胞被杀死后，另外一种细胞可以相互替换，而同时针对两种细胞类型的组合疗法有可能会更有效地治疗肿瘤。该研究于5月16日在《Journal of Experimental Medicine》上发表。

       结肠癌是美国癌症死亡的第三大原因。早期结肠癌可以手术切除，但晚期疾病则需要更多的靶向疗法。研究结肠癌的研究人员长期以来一直对两种途径感兴趣，NOTCH和MAPK。但是，阻断促进结肠癌进展的MAPK信号传导效果有限，通常只能延长患者几个月的生命，因此迫切需要对结直肠癌患者进行有针对性的治疗改进。一种潜在的替代方案是靶向NOTCH信号传导途径，在膀胱癌中它抑制了MAPK信号传导，被认为可驱动结肠癌进展。 但NOTCH途径抑制剂的初步试验迄今为止令人失望。

       来自德国慕尼黑大学（Ludwig Maximilian University of Munich，LMU）的研究小组对300多名患者进行了研究，发现结肠癌由两种不同类型的细胞组成。如果其中一种细胞被杀死，另外一种可以相互替换。研究人员表示，结肠肿瘤中间的细胞具有活跃的NOTCH信号传导，但MAPK信号较弱，具有高度增殖性；另一方面，肿瘤边缘的细胞具有激活的MAPK信号，但NOTCH活性低，似乎处于转移的第一阶段。

       研究人员试图攻击小鼠模型中的两条途径，然而，他们发现单目标方法是一个不完整的解决方案。阿斯利康（AstraZeneca）的在研MAPK抑制剂（selumetinib）可迅速清除小鼠的MAPK激活细胞。但是，随后NOTCH细胞倍增并弥补了损失。停止治疗后，一些NOTCH细胞沿着肿瘤边缘形成了新的可转移的MAPK细胞。使用阻断NOTCH的化合物二苯并氮卓（dibenzazepine）治疗小鼠具有相反的作用。清除了NOTCH活性细胞后就留下了MAPK细胞继续繁殖。停止治疗后，依然会产生新的NOTCH细胞。而仅针对NOTCH甚至可能会对结肠癌患者有害，因为它增加了即将开始传播的MAPK癌细胞数量。

       “这表明结肠癌可能通过途径的可逆转变而逃避针对MAPK或NOTCH信号传导的靶向治疗，”LMU病理学研究所副主任David Horst博士说：“但是，当将两种疗法结合靶向两种细胞时，我们发现对肿瘤细胞的增殖具有强烈的抑制作用，并且可以导致细胞死亡增加。组合疗法与任一单独疗法相比，可以使肿瘤生长减慢，以及存活时间延长。”

       德国团队认为其数据支持了针对结肠癌不同细胞的“特异和同时靶向”。Horst博士说：“因此除了已建立的化疗方案外，进一步的临床前和临床试验可揭示MAPK和NOTCH抑制剂联合使用是否可以改善结直肠癌患者的治疗。”

       我们期待接下更多的试验能够证实这一关键想法，早日为结直肠癌患者开发出新型有效的组合疗法。