去年8月诺华的全球CAR-T疗法已经于今年4月9日正式纳入美国医保。但从销售来看与市场预期相差甚远，上一季度CAR-T在美国销售额仅仅为1200万美元。

       除去复杂的治疗流程外，影响CAR-T疗法普及化最大的原因仍旧是严重的毒性（细胞因子释放综合症），这致使CAR-T疗法对一些患者来说是上帝创造的奇迹，而对另一部分患者来讲是一次提前的死刑宣告。因为治疗过程中主治医生并不能确定细胞释放因子综合症会在病人身上造成轻度，中度，重度及危险生命！

       "这使得很多富裕家庭仍旧持观望态度"硅谷的软件工程师爱德华说。他与他患B细胞肿瘤的妻子仍举棋不定"选择CAR-T真的是一个很难的决定，也许明天都好也许明天我们将失去所有，有勇气选择跨越'死亡'是对人性最大的考验。"

       "部分投资者，医生和患者也在为此调整他们对CAR-T的期望，医院无法有效的推行该疗法，副作用会引起全身炎症和脑肿胀，各项临床至今全球已有多人死亡（Juno公司3名风筝公司5名），高额医疗费用和高风险治疗使得人们潜意识中仅仅把CAR-T治疗视为最后的救命手段。"加州某肿瘤医院的Thorn Wallet医生谈道。

       目前为止CAR-T的优点在于其高度个性化编辑人体免疫细胞带来的高治愈率（如诺华的Kymriah治愈率高达83%）但同时高毒性与之并存，如果要进一步使用在更常见的癌症上使用，生物学家急需进一步细化CAR-T疗法的过程控制以便降低毒性。

       "这就像是这个领域完成了相当于登月计划级别的技术大跨越"诺华公司细胞和基因治疗部门前负责人Usman Azam说："一开始你很难相信，但当你看到这些治疗后的孩子和成年人活的很好时，你就会为这样的技术感到兴奋，我们确信可以将它变的更好，但我们要将它用于肺癌或乳腺癌等常规癌症中，我们仍要继续往前进步，在杀死癌症与杀死病人之间画出清晰的分界线，把它从'尖端技术'改良为'民用技术'。"

       "鉴于跟传统的药物进入血液就开始分解不同，CAR-T是活的，它一旦进入你的血液中发现目标癌细胞就会成倍速度的开始工作，随着攻击进程的发展，CAR-T细胞会释放细胞因子招募更多的免疫细胞来攻击，当这种进程发展的太快时，它可能会导致一种致命的免疫突发症，这是一个失控的反应"加州生物医学研究所的生物学家Travis Young说。"如果在整个进程中患者的CAR-T细胞增加了100倍，1000倍或10000倍，那么一切将无法控制，死亡将到来。目前医生通过给予患者类固醇或托珠单抗来抑制细胞因子释放，可一旦遇到极端情况的细胞因子释放量上述两类药物会来不及阻止，我们仍需要一个更有效的快速紧急"开关"来停止攻击进程。"

       诺华公司提供的CAR-T治疗过程：从提取细胞到治疗需要花费两到三周时间

       目前最先进的"开关"技术开发团队是以下几家公司

       休斯顿的Bellicum制药公司，Bellicum的安全开关作用点是诱导CAR-T细胞内的两种蛋白，对它们使用一种名为rimiducid的小分子药物时会激活一种名为caspase-9的蛋白质，它会启动CAR-T细胞的自杀过程。

       rimiducid是一种二聚体小分子

       Rimiducid的作用机制

       虽然Bellicum制药的成功仍旧徘徊在临床门前，但是业界很欣喜的看到CAR-T细胞能用小分子作为开关调节药效的希望。

       另一家技术公司Obsidian正在进行相似的研究工作，该公司的技术基于斯坦福大学研究院Thomas Wandless的发现。

       当Wandless研究突变型蛋白质时，实验中这种突变型蛋白质没有折叠成正确的构形。"我多次实验失败了，它没有折叠到我想象中的构型，随后蛋白酶粉碎了它，但之后我发现添加了一种小分子药物后它转化成了正确的形态，小分子药物起到了稳定作用。"Wandless教授谈道。

       更受投资者关注的是加州大学旧金山分校的合成生物学家Wendell Lim。"目前两种CAR-T疗法Kymriah（诺华）和Yescarta（吉利德）我们把它称之为1.0系统，它们的目标是CD19，但CD19也在其他健康的B细胞上，目前医生认为这种附加损害时可被接受的。但我认为CAR-T的工作方式很像台失去控制的汽车"Lim说。"我们希望能控制这些电池的做功和为它添加刹车系统。"

       2015年Lim教授发表了一项CAR蛋白转化中的先进技术，他将其称作Throttle技术，同年他成立了名为Cell DesignLabs的公司以便提高CAR-T的"驾驶能力"。

       Lim教授设计了一个名为synNotch的灵敏传感系统。它识别T细胞信号以激活T细胞内的工作途径改变其无选择性的'杀戮'行为。"

       SynNotch调节CAR-T细胞的机制

       同时业界也有不一样的建议。UCLA大学研发新型CAR的教授Yvonne Chen说道："虽然各个公司初设想很好，我们可以发明很多种控制CAR-T的'开关'但是我提醒各位过于复杂的系统很难转化成治疗药剂，'花招'越多在人体内失败的概率就越高。"

       笔者总结：时至今日，CAR-T疗法在广泛癌症领域被使用还面临许多挑战，如精简药剂制造流程，降低致命副作用风险，扩大目前的患者群体等等。但按照目前的进程我相信最终在10年至20年间，小分子结合蛋白的细胞疗法肯定会成为继内科外科之外医学的第三大支柱。

       参考资料：SCIENCE 2018,DOI：10.1126/science.aar6711

       CAS NEWS 2018.511

       作者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。

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