PD-1抗体是一种肿瘤免疫治疗新药，由于其独特的机制和超高的疗效，使其成为一种不同于手术、放、化疗和靶向药等传统机制的新药。具体而言，PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌，具有非比一般的免疫优势。最近，来自北京医院的一项临床研究已发表在国外《临床肿瘤学杂志》杂志上，该研究结果显示：其人源化抗癌新药PD-1抗体SHR-1210具有十分显著的抗肿瘤活性（SHR-1210是一种人源化抗PD-1 IgG4抗体，可阻断PD-L1和PD-L2与PD-1的结合。 SHR-1210以高亲和力与PD-1结合）。但是，临床研究中其也具有一个十分显著的不良反应--血管瘤，发生率高达79.3％。那么，血管瘤究竟是什么呢?对于患者的影响大吗?有没有可以治疗的途径呢？本文就此做一分析。

       血管瘤在成人一般较少见，主要发生在婴幼儿，早产和低出生体重与血管瘤风险增加正相关。因此, "血管瘤"通常就是指婴幼儿血管瘤。血管瘤初始细胞在婴儿出生第一周后进入增殖期并突出于皮肤表面，最终形成红色瘤状物。一般认为，婴幼儿的血管瘤是良性血管病变,大多数血管瘤的增殖期通常在9月后停止生长，此后每年以10％的速度消退。到幼儿5岁时，约50％的血管瘤已经完全消退。婴幼儿血管瘤的这种生长模式，使其与其他血管病变具有明显的区别。相反，成人"血管瘤"中比较有名是樱桃血管瘤（老年性血管瘤），其一般属于良性病变并且很少会自行消退。儿童的研究发现约41%的患儿面神经受累，43%的血管瘤需要治疗。邻近重要身体结构（如眼睛、耳朵、鼻子和嘴)以及软组织的血管瘤可能导致生理结构永久变形。另外，大约5%至10%的血管瘤会发生破溃、出血、结痂、疼痛，并可能出现继发感染。

       婴幼儿血管瘤中最常见类型的是面部血管瘤，约占40％，其定位于浅表真皮中并以鲜红色为特征。还有，一般皮肤血管瘤患儿的内脏器官中也可能有血管瘤。例如，已有研究显示血管瘤患儿中约16％患有肝血管瘤。血管瘤通常不会对人体的正常生理功能造成威胁，其最大的危害可能是影响美观（容貌畸形）和并发症。例如最常见的浅表血管瘤可能发生溃疡和出血，特别是在经受日常摩擦后(例如颈部，腋窝和头皮等经常活动的区域)。眼眶周围血管瘤可能导致眼部并发症。鼻尖或耳朵上的血管瘤可能会导致软骨破坏和毁容。唇血管瘤可以扭曲口腔的正常轮廓。生殖器官的血管瘤可能导致慢性溃疡和其他并发症。还有，部分血管瘤可以偏移、变形、压缩相邻的生理功能或结构，例如阻塞气道导致窒息等。某些特殊位置的血管瘤可能导致婴儿血管瘤从脑膨出或脑膜膨出、脊髓脊膜膨出、颅内出血等高危风险。极少数患儿可能因为内脏血管瘤畸形等而发生心力衰竭。

       虽然患儿的血管瘤一般会自行消失，但多数情况下皮肤仍然留存着各种皮肤标志物，例如多余的纤维脂肪组织、持续性疤痕、皮肤萎缩、色素沉着、周围毛细血管扩张现象等，成为一种无法消除的"胎记"，影响美观。就治疗方法而言，一些研究采用分次烧蚀激光治疗后婴儿血管瘤残留纤维和脂肪组织，取得了一些积极的进展；也有部分采用手术的方法来达到皮肤美容的目的。就药物治疗而言，普萘洛尔等beta受体阻断剂具有一定的收缩血管的作用，因此其软膏制剂外敷血管瘤区域成为一种相对安全的，副作用较低的方法。虽然该方法为多数儿童医院的建议用药方法，但是由于其是局部外用制剂（用量小吸收少），其真正的治疗作用十分有限，可能仅仅起到一种略高于安慰剂的作用。

       就病理发生机制而言，当前对血管瘤的具体病因学仍旧知之甚少。虽然已有的各种研究已经提出了多种可能的机制，但是实际上关于血管瘤前体细胞的起源仍有许多争议。一些研究认为，婴幼儿血管瘤起源于血管发生和形成新血管的过程中。另外一些研究认为，婴幼儿血管瘤的发生为外部环境因素所诱导，包括缺氧，生长因子，细胞因子和雌激素等综合因素。

       综上所述，成人血管瘤的研究数据较少，其相关发生机制也不清晰，婴幼儿血管瘤的治疗和预后仅供预测和参考。此次国产人源化PD-1发生血管瘤的机制可能与其背后未知的发生机制密切相关，尤其是其发生率接近80%的比例，几乎就是一种血管瘤诱发剂，可以用来做动物模型的工具药。虽然相对于癌症而言，这个仅仅是"影响美观"副作用并不算什么，但是就怕这个PD-1抗体背后的深层机制是组织交叉，长期用药后人体的内脏和脑部也可能发生血管瘤，进而发生难以预测和危及生命的内出血。对于癌细胞已发生脑转移的病人，这种副作用还有可能会被掩盖，不容易被发现。国外已上市的PD-1/PD-L1单抗药物少有报道有此类高发类型的不良反应，已发生血管瘤的患者也有可能由此退出临床试验。中国是肿瘤大国，PD-1药物的新药竞争十分激烈，综合评价下来此种PD-1的靶点特异性可能并不高，具有十分明显的劣势，值得更深入的药物研究，前景不容乐观。

       参考文献：

       [1] Jing Huang,Hongnan Mo,Dawei Wu, et al. Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): e15572-e15572.

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