近日，AbbVie宣布FDA批准了其Venetoclax药物与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的二线用药。

       这一批准是基于其临床III期MURANO研究中获得的良好数据。在该研究中，与利妥昔单抗和化疗相比，Venetoclax联合Rituxan使死亡或疾病恶化的风险降低了81%。试验中， Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到了94.9%，而Rituxan化疗PFS为36.3%。完全反应率（CRR）相比于Rituxan化疗的8.2%增加到26.8%。

       Leerink分析师Geoffrey Porges认为，这一组合2019年销售额将达到6.90亿美元，预计未来销售峰值将达到30亿美元。

       Venetoclax

       Venetoclax（美国商品名为Venclexta，欧洲商品名为Venclyxto）是一种小分子口服处方药，2015年获FDA突破性疗法认证，2016年4月被FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的17p缺失（染色体17基因突变）患者二线用药。2016年10月，EMA建议，在17p删除或TP53突变的情况下，对Venetoclax进行有条件的市场营销批准；该药物在2012年已被EMA授予孤儿药身份。但目前尚不清楚Venetoclax在儿童中是否安全有效。

       图1：Venetoclax分子结构

       Venetoclax能阻断B细胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抗凋亡作用，导致CLL细胞的程序性死亡。在某些淋巴恶性肿瘤中，BCL-2在恶性淋巴瘤的过度表达与对化疗的耐药性增加有关。

       图2：许多肿瘤细胞能过表达BCL2，BCL2能与细胞凋亡蛋白结合从而阻断细胞凋亡通路来逃避细胞凋亡，Venetoclax能封闭这种阻断作用使细胞凋亡通路正常化，细胞色素C的释放激活caspase的激活来使肿瘤细胞凋亡。[来源：ScienceDirect]

       Rituxan

       人淋巴细胞分化抗原CD20在正常和肿瘤性B细胞上均有表达。它是细胞表面非糖基化疏水磷酸蛋白，相对分子质量为35000，在前B细胞和成熟B淋巴细胞上均有表达，而在多能干细胞、浆细胞上不表达。CD20抗原有克隆特异性，是一种非免疫球蛋白产物，它与跨膜钙传导的调节、细胞周期进程和B细胞增殖有关，是B细胞的特异性标志。

       利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，是通过转染相应基因到CHO细胞后表达的基因产物，含1328个氨基酸，相对分子质量约144000，由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体稳定区Fc片段构成，鼠源性Fab可变区与CD20抗原有高度的亲和力。人IgG片段替代鼠Fc后，不仅半衰期延长，而且能降低人抗鼠抗体的产生，避免其被中和失败。

       图3：利妥昔单抗

       CLL和SLL是发生于淋巴造血组织的、克隆性增生的成熟小淋巴细胞肿瘤。2008年WTO将CLL和SLL视为同一疾病的不同临床表现。CLL可发生选择性的CD20抗原丢失，所以CLL细胞通常CD20抗原密度较低，而且CLL患者血液中游离CD20抗原升高，是Rituxan在到达靶细胞前已经被中和，从而导致利妥昔单抗的有效持续时间较短。标准剂量的利妥昔单抗治疗复发性CLL和SLL的总有效率仅为10%-15%。所以，目前在治疗CLL和SLL中Rituxan的应用多联合化药，并取得了良好的临床效果。

       参考来源：

       1. https://endpts.com

       2.人民卫生出版社《抗体药物研究与应用》

       3. https://www.venclexta.com

       4. https://en.wikipedia.org/wiki

       作者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。

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