今年的IBO国际会议上CAR-T 2.0再次进入人们的视野，学者们希望下一代CAR-T疗法更加有效与安全。而就安全性而言，有研究表明在小鼠模型中Amgen的类风湿关节炎药IL-1拮抗剂Anakinra可以消除CAR-T疗法副作用细胞因子风暴的发生，也就是说IL-1可能是细胞因子风暴的最初原因，希望这一发现尽快在临床试验中得到验证并且使CAR-T疗法更加安全。

       BIO国际会议的小型研讨会--CAR-T 2.0

       CAR-T疗法被认为是目前最有望攻克癌症的细胞疗法，自2017年Novartis和Gilead/Kite的CAR-T疗法分别获批治疗血液肿瘤后，世界各地的药企和研发机构纷纷投入到CAR-T疗法的研发中。据统计，全球目前开展的CAR-T项目共有404项，中国独占152项（37%），已经进驻到CAR-T疗法的竞赛中。

       （图片来源于参考来源1）

       每年的BIO国际会议中FierceBiotech都会提出一个议题邀请与会人员开展一个小型的研讨会，今年的主题是CAR-T 2.0。继第一代CAR-T疗法Kymriah和Yescarta获批后，如何研发一种应用更为广泛、疗效更好，最重要的是更加安全的CAR-T 2.0疗法成为各研发机构奋斗的目标。

       众所周知，目前获批的CAR-T疗法仅适用于血液肿瘤而其在实体肿瘤的应用中困难从从，参与讨论的学者对CAR-T疗法对实体肿瘤的治疗充满信心，大量的证据已经证明其在实体肿瘤中具有效果，如果将靶点、肿瘤微环境的困难克服，想必会使CAR-T疗法在实体瘤的应用中大步向前。

       在这次的小型研讨会上，为使CAR-T疗法更加安全有效，组合疗法多次被提及，或与"老药"、或与"新药"共同使用，这就需要更多的临床试验才能证实哪种组合疗法更为理性。还有学者提到训练有素的医师在控制CAR-T疗法副作用中或许要比药物更加有效，关键是要找到临床治疗设计与CAR-T疗法的平衡点。CAR-T疗法在治疗肿瘤特别是血液肿瘤中具有可观的前景，但伴随其强大肿瘤杀伤能力的为不容忽视的副作用--细胞因子释放综合症。

       CAR-T疗法副作用CRS及现有的应对治疗

       CAR-T细胞在短时间内大量清除肿瘤细胞，会产生"融瘤效应"，造成局部炎症反应，并释放出大量的细胞因子（IL-6、IFN-γ、Fracktalkine、GM-CSF、IL-5等），引起细胞因子释放综合症（CRS）等副作用。CRS会造成患者连续高烧、皮疹以及神经系统异常症状等，临床上医师虽然可以减缓CAR-T细胞的回输来降低CRS副作用，但在治疗时存在一定的限制。

       2017年9月，FDA批准Genentech的IL-6拮抗剂Actemra（Tocilizumab，最初用于治疗类风湿关节炎（RA））作为接受CAR-T疗法患者的辅助治疗，以抑制其副作用CRS。但是Tocilizumab并不是对每个出现CRS副作用的患者都有效的，如下图所示，有研究报道当患者接受Tocilizumab治疗后，一段时间内患者体温恢复正常，但之后还是会出现高烧现象。此外，由于Tocilizumab不能突破血脑屏障，因此其对神经毒性副作用束手无策。

       第0-28天患者的体温曲线（图表来源于参考来源2）

       Amgen的RA药IL-1拮抗剂Anakinra有望减轻CRS症状

       Kineret（Anakinra）是由Amgen开发的于2001年首次被批准用于RA的治疗，现在其可能会在CAR-T副作用CRS的治疗中得到应用，实现"老药新用"。

       人们都知道IL-6是引起CRS症状的细胞因子，但它并不是唯一的一个，来自圣拉斐尔医院的研究人员发现IL-1也是重要的一种诱导细胞因子。他们在小鼠模型中发现，Tocilizumab通过阻断IL-6可以抑制CRS，但当采用IL-1拮抗剂Anakinra时，副作用CRS完全消失了。

       进一步研究发现，相较于IL-6增多前，IL-1在几小时之前就已经达到很高的水平，可能IL-6含量增加的部分原因在于IL-1，也就是说IL-1可能是CRS的最初的原因。研究人员还发现，如果在对小鼠模型进行CAR-T细胞回输的过程中组合Anakinra治疗，那么小鼠的总体存活率将会有明显的增加。

       另外，IL-6拮抗剂Tocilizumab和IL-1拮抗剂Anakinra均具有减轻CRS的作用，但对于由CRS造成的神经毒性作用Tocilizumab是没有作用的，而Anakinra是小分子肽，可以穿透血脑屏障抑制神经毒性作用，因此Anakinra比Tocilizumab更具优势。

       两样来自Memorial Sloan Kettering的学者也证明了IL-1在CRS中的重要作用，他们在小鼠模型中发现IL-1、IL-6和一氧化氮参与CRS的发生，并且通过Anakinra阻断IL-1的治疗要较阻断IL-6更为有效的中止副作用的发生。希望这一研究结果更快的在临床试验中得到验证，加速CAR-T 2.0的研发，惠及更多的患者！

       参考来源：

       1. FierceBiotech BIO breakfast-CAR-T 2.0: Biomedical science at the cutting edge；

       2. Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells；

       3. Could an old Amgen-developed RA drug make CAR-T treatments safer?。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。