随着癌症免疫疗法的发展，发展缓慢的癌症疫苗开始呈现新的方向。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用为癌症疫苗的开发带来新思路，如肿瘤新抗原的发现以及癌症疫苗与免疫检查点抑制剂的联用，由此癌症疫苗在肿瘤治疗中的应用将会得到重新定义与发展。

       癌症疫苗的局限性

       不同于普通的预防性疫苗，癌症疫苗（Cancer vaccine）可以强化癌症患者的自身免疫T细胞，从而直接消除肿瘤细胞。但自癌症疫苗的理念提出之后其发展一直较为缓慢，虽然已经有超过300种候选癌症疫苗正处于临床试验中，但癌症疫苗的发展还存在一些限制。

       肿瘤细胞表面的抗原可以分为两种不同类型的抗原，一是正常细胞同样表达的肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAAs），一种是正常细胞不表达的肿瘤特异抗原（tumor specific antigens，TSAs），而癌症疫苗对肿瘤表达的抗原的识别是其发挥效力的重要前提。当癌症疫苗的靶点为TAAs时，由于TAAs的低抗原性及普遍表达，癌症疫苗的效果大大折扣的同时还会对正常细胞产生影响；并且由于TAAs并不是每种肿瘤细胞均会表达的，TAAs的异质性会使癌症疫苗不能正常发挥效用。而当癌症疫苗的靶点为TSAs时，虽然不会出现"off-the-target"的副作用，但还是会存在低抗原及异质性的限制，同时TSAs的发现也存在挑战。

       免疫检查点抑制剂的启发

       基于免疫抑制的免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来了新思路，肿瘤细胞通过表达免疫检查点来逃脱T细胞的杀伤，例如CTLA-4、LAG-3和PD-1等，而免疫检查点抑制剂如Pembrolizumab等可以解除肿瘤细胞的伪装，从而使T细胞对肿瘤细胞进行识别及杀伤。而有报道称PD-1抑制剂的作用与肿瘤新抗原（Neo-antigens）的表达有一定的联系，肿瘤新抗原可能成为癌症疫苗的下一个靶点，另外与免疫检查点抑制剂组合用药也是其发展的一个方向。

       肿瘤新抗原，指的是肿瘤细胞在增殖过程中，由于基因突变而产生的与正常细胞不一样的蛋白编码，这些突变可以成为新的抗原，更好地被免疫T细胞识别。当癌症疫苗被设计成靶向免疫抑制肿瘤新抗原，一方面可以解决肿瘤低抗原性的问题；另一方面还可以解决抗原异质性情况，当靶向肿瘤普遍的靶点时还可靶向特定肿瘤细胞的新生抗原。

       癌症疫苗刺激患者自身免疫系统，免疫检查点抑制剂解除免疫抑制，研究表明两种疗法组合使用时的效果要远大于单一的治疗方法，可以说是最佳的搭挡，目前已经有多项临床试验正在进行。

       免疫检查点抑制剂的出现给癌症疫苗带来新的发展方向，即靶向新抗原和与免疫检查点抑制剂组合用药，靶向新抗原：1）靶向多种免疫新抗原；2）靶向克隆新抗原；3）从对免疫检查点抑制剂有应答的肿瘤组织入手开发癌症疫苗，癌症疫苗和免疫检查点抑制剂组合疗法：1）采用含有IFN-γ的培养基培养肿瘤细胞；2）通过基因手段促使肿瘤细胞分泌IFN-γ，其可以诱导肿瘤细胞多表达MHC分子；3）去除肿瘤细胞疫苗表达PD-L1的能力。

       参考来源：Cancer vaccine: learning lessons from immune checkpoint inhibitors

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。