百时美施贵宝公司（BMS）宣布，美国FDA已经接受Opdivo（nivolumab）和低剂量Yervoy（ipilimumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA） ，一线治疗肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变/兆碱基（mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA的目标行动日期为2019年2月20日。

       根据世界卫生组织（WHO）的报告，肺癌是全球癌症死亡的主要原因，每年导致近170万人死亡。据估计，今年美国将有超过23.4万例肺癌新诊断病例，并且这种疾病将导致超过15.4万人死亡，几乎占所有癌症死亡的四分之一。NSCLC是最常见的肺癌类型之一，约占85％。在所有肺癌中，约25％至30％是鳞状细胞癌，而非鳞状NSCLC约占50％至65％。肺癌的生存率取决于诊断时癌症的分期和类型。对于诊断为转移性肺癌的患者，5年生存率低于5％。

       随着时间的推移，癌细胞会在正常细胞中积累不可见的突变。肿瘤突变负荷（TMB）是反映肿瘤细胞携带的突变总数的定量生物标志物。具有高TMB的肿瘤细胞具有更高水平的新抗原，这被认为有助于免疫系统识别肿瘤，并激发抗癌T细胞的增加和抗肿瘤应答。TMB可能可以帮助预测患者对免疫疗法的反应。

       Opdivo是世界上首个获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂，该药物目前已在包括美国、欧盟和日本等60多个国家与地区获得批准。Opdivo和Yervoy联合用药方案成为首个获得批准治疗转移性黑色素瘤的联合免疫疗法，该联合疗法目前已获得包括美国和欧盟在内的50多个国家的批准。

       此次sBLA的申请提交是基于CheckMate -227研究第1部分的结果，这项全球3期临床研究评估I-O/I-O方案与化疗方案相比，在TMB≥10 mut/Mb的NSCLC患者一线治疗中的疗效，跨越鳞状和非鳞状肿瘤组织学以及PD-L1表达谱。这些数据在今年举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上得到公布，并在《新英格兰医学杂志》上发表。

       CheckMate -227是一项正在进行的多部分、开放标签、全球3期临床试验，用于评估Opdivo方案与铂双联化疗相比，一线治疗鳞状和非鳞状肿瘤组织学的晚期NSCLC患者的疗效。第1部分有两个共同主要终点：肿瘤表达PD-L1的患者的总生存期（OS）和肿瘤跨越PD-L1谱的TMB≥10mut/Mb的患者的无进展生存（PFS）。TMB状态由经过验证的测定FoundationOne CDx评估。Opdivo和Yervoy在本研究中的剂量为：每两周使用Opdivo 3 mg/kg，每六周使用低剂量Yervoy 1 mg/kg）。

       结果显示，Opdivo加低剂量Yervoy联合疗法表现出相比化疗更优秀的PFS主要终点，将疾病进展或死亡风险降低42%（HR 0.58; 97.5％CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。该PFS益处在鳞状和非鳞状肿瘤组织学中均能观察到，且无论PD-L1的表达水平如何。此外，基于早期描述性分析，在高TMB患者中，该联合疗法也显示出相比化疗更优秀的OS结果（HR 0.79; 95％CI:0.56-1.10）。

       BMS胸部癌症研发负责人Sabine Maier博士评价说：“肺癌是一种复杂的疾病，我们相信需要多种治疗方法，包括生物标志物驱动的治疗方法来帮助个体患者。我们期待在整个审查过程中与FDA合作，为患者提供这种重要的治疗选择。”