5-羟色胺(5-HT，又称血清素)是一种血管收缩物质，广泛的参与了如血管功能、止血、肝再生、肠动力、胰岛素分泌、免疫反应等生理过程。脊椎动物的5-HT能信号系统非常复杂。5-HT生物合成和代谢过程中，色氨酸羟化酶(TPH)是催化合成5-HT (5-HTP)的起始和限速酶(图1)。

       但在当时称为TPH(现在称为TPH1)基因消融小鼠中发现，大脑内的5-HT含量却在正常水平，揭示了第二种异构体TPH2的存在。后来发现TPH有两种分型——TPH 1和TPH 2，他们是两种高度同源的蛋白质，但动力学性质和组织分布却不同。TPH2主要表达于脑干中缝神经元和肠道肌肠层神经元，被认为是5-HT中枢神经递质池的来源；而大多数血液中的5-HTP是由胃肠道表达TPH 1的ECs合成的，储存在血栓性细胞密集颗粒中，在活化部位的血小板释放发挥其调节激素作用。TPH 1也存在于其他外周组织，如胰 腺、脂肪和肺，松果体等。

       过去，针对5-HT系统的药物仅仅针对5-HT转运体和受体，主要用于治疗抑郁症、精神病和偏头痛等中枢症状。然而，由于5-HT系统二重性的发现，使其成为了一种新型的药物治疗的靶点。关于TPH2已有很多的研究综述，因此，本文重点介绍了TPH1抑制剂药物开发的最新成果以及临床研究变情况。

       TPH1抑制剂的研究历程

       早在TPH分型发现前，就有许多非特异性的TPH阻断剂就有报道，如多巴胺衍生的四氢异喹啉类的Salsolinol和 Tetrahydropapaverine；食物中致癌的杂环化合物Trp-P-1 和 Trp-P-2，苯丙氨酸的衍生物分克罗宁(PCPA)和苯乙炔苯丙氨酸(PEPA)。PCPA曾经用于治疗类癌综合征和化疗引起的呕吐，但因为中枢的副作用(CNS)而被放弃，PEPA是另一种更强效的TPH抑制剂，对苯丙氨酸羟化酶(苯丙酮酸尿症是由于缺乏此酶引起的)和酪氨酸羟化酶(缺乏会引起多巴反应性肌张力障碍)的抑制活性较低，但因为静脉注射后的影响中枢5-HT的作用而限制了它的临床应用前景。

       自从2003年TPH异构体的分来以来，学术界和制药业一直致力于将TPH 1作为一个新型的药理靶标研究，而一系列TPH抑制剂，治疗5-HT相关疾病新型小分子化合物的专利数量也在不断增加(表1)。

       Lexicon Pharmaceuticals率先发现和表征一系列抑制胃肠道的5-HT生物合成的新型的苯丙氨酸衍生物。这类抑制剂主要在肠道的ECs发挥作用，实现了对外周5-HT的抑制，而且无法穿透血脑屏障，不影响中枢的TPH2。

       由于活性位点的TPH1与TPH2两种酶之间具有非常高的同源性，迄今为止开发的抑制剂大多是非选择性的，会同时阻断TPH1和TPH2。

       Lexicon开发的TPH抑制剂主要同TPH构型中色氨酸结构结合，阻断外周的5-HT。其中LX-1031，LX-1033可以抑制外周的5-HT，不能通过血脑屏障，不影响中枢的5-HT功能，也成为第一批进入临床试验的肠易激综合征(IBS)的治疗药物。同时，LX-1032，即Xermelo(Telotristat ethyl，特罗司他乙酯)，2017年由FDA批准与生长抑素类似物(SSA)联合用于治疗成人类癌症综合征引起的腹泻，特罗司他乙酯也是首个被批准用于治疗类癌综合症(Carcinoid syndrome)的口服药物。

       同时，Karos制药公司采用了一种基于结构的设计方法，进一步发现了一批新型的外周TPH抑制剂(KAR5585,KAR5417)。这些基于螺旋环脯氨酸的TPH 1抑制剂没有类苯丙氨酸特征性结构，在动物实验中取得成功后，目前已进入I期临床研究。

       最近的研究者通过高通量、虚拟筛选的方式在传统中药大黄中发现了1-愈创木酚素(1-galloypedunculagin，mol002291)，这种分子具有选择性抑制外周TPH 1的作用，可以降低结肠5-HT含量，减轻体内脏痛觉过敏。

       5-HT在外周器官中的作用及治疗意义