肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，死亡率居高不下。大多数抗肿瘤药物都有较严重的毒副反应，而且容易产生抗药性，使后续疗效降低。顺铂作为癌症治疗药物，在临床上得到广泛的应用，其疗效具有剂量相关性。但由于顺铂易引起肾毒性、肝毒性及耳毒性等主要毒性反应，限制了其有效治疗剂量，最大使用剂量也仅为100mg/m2(21d)。

       在所有毒副反应中，顺铂耳毒性最为明显，可引起双耳进行性感音性耳聋。为了预防顺铂耳毒性，临床上进行很多尝试，效果均不理想。近日一项新的临床研究表明，大苏打（硫代硫酸钠）有潜在的耳保护作用，在顺铂后4~8小时内给予硫代硫酸钠时可发挥最大功效，下面我们一起来看看这项长达7年的临床研究。

       研究内容

       这项研究主要针对肝母细胞瘤患者，年龄在1~18岁之间，来自12个国家52个中心，患儿随机接受顺铂单独治疗（80mg/m2，在6小时内给药）或顺铂加硫代硫酸钠（顺铂给药结束后6个小时，20g/m2，15分钟内经静脉给药）进行4次术前和2次术后疗程。

       主要研究终点是绝对听力阈值，最低年龄为3.5岁时以纯音听力测量法测量。次要研究终点是3年时的总生存率和无事件生存率。

       研究结果

       共有109名儿童被随机分配至顺铂-硫代硫酸钠组（57名儿童）或顺铂组（52名），并可进行评估。共101名儿童评估绝对听力阈值。在顺铂-硫代硫酸钠组的55名儿童中，有18人（33％）听力丧失≥1级，而顺铂组的46名中有29人（63％）听力丧失。任何听力丧失与顺铂-硫代硫酸钠治疗的相对风险为0.52（95％CI,0.33-0.81，P = 0.002），这意味着加入硫代硫酸钠可以使顺铂导致的听力损失发生率降低48％。平均随访52个月后，顺铂+硫代硫酸钠组3年无事件生存率为82%，顺铂组为79%；总生存率分别为98%和92%。

       结论

       也就是说，在顺铂化疗后15分钟内接受硫代硫酸钠治疗可显著降低儿童肝母细胞瘤患儿听力损伤风险，且不会影响患儿的生存期。

       看了这个鼓舞人心的消息后，我们再来了解下顺铂化疗耳毒性相关的知识。

       顺铂耳毒性发生机理

       顺铂主要破坏耳蜗的柯替器官的毛细胞，其中底回的外毛细胞最易受损害，可损伤前庭。前庭受损后临床表现为恶心、呕吐及共济失调。而恶心、呕吐又常见于化疗患者的胃肠道反应，难以简单加以区别。

       顺铂耳毒性的表现

       顺铂所致的耳损伤为蓄积性中毒、渐进性发展，个体差异很大。表现为耳鸣、耳聋，两者可单独或同时出现。耳聋通常为双侧性，高频区的听力下降，常不为患者所重视。年老者更易发生耳毒性，且听力损害较严重。儿童由于缺乏完善的内耳发育，对顺铂的耳毒性更加敏感。耳鸣、耳聋一般是暂时性的、可逆性的，停药后能逐渐恢复，但也有不可逆的永久性耳聋。

       常规防治耳毒性的方法：

       (1) 第一次化疗前进行纯音测,原有内耳损伤者对顺铂耳毒性有更强的敏感性。每次化疗前重复检查,以了解受损程度。当顺铂累积量达l00mg/m2时,即出现听力受损。顺铂累积量大于400mg时,需监测前庭功能。

       (2) 控制进药速度,避免出现快速冲击量。单次大剂量、累积总量大、疗程多、间隔短, 均可增加顺铂对听力的损害, 特别是大剂量静脉快速推注, 血浆药物峰值高, 更易造成耳毒性。

       (3) 避免同时使用具有耳毒性或能加重耳毒性的其它药物。如氨基糖贰类抗生素与毛细胞上的多聚磷酸肌醇结合形成复合物,可干扰毛细胞的正常功能，加剧对耳蜗毛细胞的毒性作用。

       (4) 合用磷霉素。该药是顺铂耳毒性强有力的中和剂, 两者同时使用可降低顺铂的耳毒性。

       参考来源：Brock PR, Maibach R, et al. Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss. N Engl J Med 2018; 378:2376-2385.DOI: 10.1056/NEJMoa1801109