阿尔茨海默症作为一个仅次于心脏病和癌症之后全球第三大常见死亡疾病，其药物研发在制药企业中已经成为一个烫手山芋，注入资金研发治疗药物公司纷纷宣布失败，从辉瑞，礼来，阿斯利康，默沙东到诺华各家公司纷纷停止相关项目，根据美国《环球科学》杂志统计：阿尔茨海默症的药物开发失败率为99.6%，而癌症药物的失败率为81%。现代生命科学对这种脑内多种蛋白比变异引发的淀粉样蛋白聚集现象的研究正止步不前。（相关阅读：《Biogen & Eisai 阿尔茨海默症单抗BAN2401二期临床峰回路转： 贝叶斯分析法之过？》）

       在7月26日，百健与卫材制药联合研制的阿尔茨海默症药物BAN2401也在《国际阿尔茨海默症协会会议》（AAIC）上公布了II期临床数据结果。

       II期临床试验数据如下：

       该实验共有856例因为阿尔茨海默症引发的轻度认知障碍患者（为阿尔茨海默症的早期症状），所有患者都经过诊断确认在大脑中出现淀粉样蛋白病变。

       患者随机分为5个给药剂量方案，分别为：2.5mg/Kg/周，5mg/Kg/周，5mg/Kg/月，10mg/Kg/周以及10mg/Kg/月与安慰剂对照。

       实验通过淀粉样蛋白断层扫描测量用药后18个月脑中的淀粉样蛋白变化情况，同时对阿尔茨海默症的关键临床终点，认知情况以及痴呆严重程度进行评估。

       结果是最高剂量组的患者相比安慰剂组的患者减缓认知功能方面降低的程度可以达到30%。

       这个数据超出了之前所有预测者的预期，但是有研究者发现该临床试验中出现了显著的问题，而这一问题足可以抵消最高剂量组患者在认知减缓方面提高30%的数据结果。

       而问题的原因就出在APOE4中，在默沙东公司的研究中也表示，如果阿尔茨海默症患者是APOE4蛋白的携带者那么该患者的阿尔茨海默症恶化风险更高，由于APOE4蛋白112位上非半胱氨酸而是由精氨酸替代，这使得蛋白进行三维构型折叠时结构变异，如果患者携带由APOE蛋白突变那么85岁时患阿尔茨海默症的概率高达65%，且该患者认知方面恶化速度会比其他患者来得更加迅猛。

       百健的合作者卫材医药通过这一情况在临床II期数据中做出了调整（打擦边球）。在用药对照试验中研究者发现，卫材实验中安慰剂组的病人携带APOE4蛋白的患者比例为70%，而最高剂量组的病人中携带APOE4蛋白的患者只有30%。

       由于实验监管机构对APOE4携带者安全角度考虑，从而限制了患者在最高剂量组中的实验人数，但这样造成了最高剂量组数据上的不确定性。究竟是最高剂量有效还是由于APOE4病人数量少，造成了统计学差异？

       卫材给予的数据图标显示两者的对照数据并不匹配

       数据由EISAI卫材制药提供

       从上图看如果药物有效的话，尽管可能没有达到预期指标数据，但因该所有剂量组的效果都要高于安慰剂，但图中显示有效果的仅仅是两组最高剂量组。

       BAN2401的II期结果使得百健对卫材合作的另一款药效要优于BAN2401的药物aducanumab也底气不足，因为百健已经投入大量资金进行了aducanumab的III期临床实验，最终结果将在2020年公布。

       虽然卫材方面的首席医学官对外宣称BAN2401的数据将用于药物上市申请，但是百健的首席医学官已经表态还需要对该药物进行进一步研究。

       （题外话：目前看即便是初期治疗阿尔茨海默症新药研发都如此困难，作者也对央视报道的绿谷国产新药重大技术突破阿尔茨海默症的III期临床实验设计目标和结果有效性表示疑问）

       百健作为全球多发硬化症治疗的领头羊，其80%的收入依赖于多发硬化症治疗。与吉利德公司一样，近年百健也致力于扩充自己的管线使得产品可以多样性。但随着16年血友病业务从公司独立拆分后，百健一直没有太多机会孵化出高收益的管线产品。

       而依靠与基因泰克，安进吉利德一起的授权或合作收入，以及投资三星生物制造生物仿制药的项目并不能很快的弥补多发硬化症药物被赛诺菲和诺华蚕食的局面。

       卫材数据公布前几天由于卫材新闻官的乐观情绪使得百健股价被推高至388美元高点，但随着临床数据的发布，由于低于市场期望，百健的股价当天下跌10%市值便蒸发了约70亿美元。

       同时华尔街不少投资机构的投资报告风险警示投资者，避免投资管线主力研发方向是阿尔茨海默症药物的公司。

       百健和卫材引发的地 雷将在2020年给予投资者临床数据结果，届时如果另一药物aducanumab的临床仍旧未达到市场期望，那么百健和卫材不得不面临跟礼来一样大幅缩减阿尔茨海默症药物相关研究部门的局面。

       参考来源：

       https://www.biogen.com

       https://www.eisai.com

       www.genengnews.com

       新浪财经

       作者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。