近日，悉尼和墨尔本的科学家发现卵泡抑素（follistatin）这一人体天然激素不仅可以大大提高肺癌患者的化疗疗效，而且还可以防止由化疗引起的肾 脏损伤这一严重的副作用。

       这一“一石二鸟”的癌症治疗新思路在小鼠模型中得到了成功验证，其结果于近日发表在《Science Translational Medicine》上。该研究是Garvan医学研究所（悉尼）、Hudson医学研究所（墨尔本），以及Paranta Biosicenses的合作成果。Paranta Biosicenses开发卵泡抑素用于治疗囊性纤维化，肾 脏疾病和癌症。

       尽管肺癌的免疫疗法取得了不少进展，但目前大多数患者仍然在接受基于顺铂药物的化疗。然而顺铂药物的有效率仅为不到三分之一，并且经常伴有包括肾 脏损伤严重副作用。

       为了改善肺癌患者的治疗效果，Garvan研究所癌症生物学Petre讲席教授Neil Watkins博士及其团队，Hudson研究所的Kieren Marini博士，利用全基因组合成致死RNA干扰筛选，确定了激活素（activin）信号是内生铂抗性（innate platinum resistance）的关键中介。转化生长因子-β（TGFβ）超家族配体中的激活素A和生长分化因子11（GDF11）利用其同源受体，通过TGFβ活化激酶1（TAK1）信号通路，而不是通过SMAD转录因子家族信号通路介导抗性。

       Watkins博士说：“在小鼠的化疗耐药性肿瘤中，激活素信号会应对因化疗引起的损伤而开启。然后癌细胞可以募集激活素来保护它们自己。同时，当激活素信号被开启后，它会促进肾 脏损伤。”

       ▲Neil Watkins博士（图片来源：Garvan医学研究所官网）

       对Watkins博士（当时他在Hudson研究所）来说，幸运的是，阻止激活素的关键就在走廊对面。“好主意来自最意想不到的地方，”Watkins博士说，“我们和一个邻居谈了起来，那个邻居就是David de Kretser博士，他是澳大利亚生殖生物学的先驱之一。”

       在20世纪80年代，在Monash大学，Kretser博士发现了天然存在的激素卵泡抑素，它可以阻断激活素。他于2011年创立了Paranta Biosciences。Watkins博士说：“当我们讨论肺癌的结果时，他建议我们在小鼠模型中尝试使用卵泡抑素，剩下的你们就都知道了。”

       Watkins博士及其团队对卵泡抑素进行了测试。实验结果表明，在小鼠中，卵泡抑素与铂类化疗联合治疗可导致肺肿瘤缩小，并使得更多的小鼠的存活时间更长。值得注意的是，他们发现肾 脏受损也得到了预防。卵泡抑素通过抑制活化素受体信号传导，或是阻断活化素A和GDF11克服了顺铂抗性。与激活素信号在急性肾 脏损伤中的作用一致，这两种治疗性干预效果均减轻了急性顺铂诱导的肾毒性，这一造成顺铂剂量限制的重要副作用。这种癌症特异性地增强铂诱导的细胞死亡，有可能显著提高肺癌患者化疗的安全性和有效性。

       Watkins博士认为使用卵泡抑素可能是一种安全有效的方法，可以使顺铂化疗在肺癌中更有效。“因为卵泡抑素是一种已经在人体内发现的激素，所以毒性的可能性要小于其他用于降低化疗耐药性的药物。”Watkins博士现在计划研究其他常用铂类化疗的肿瘤，如膀胱癌和头颈癌。

       文章的第一作者，Marini博士表示：“像这样既能减少副作用损害又能提高化疗效果的联合疗法在癌症研究中非常罕见。许多人都听说过化疗对癌症患者造成的破坏性严重副作用。我们的发现不仅可以提高铂类化疗的有效性，还可以通过预防肾 脏损伤为患者提供更好的生活质量。”

       Watkins博士及其团队与Paranta Biosciences合作的这一开创性研究，为将把这种联合疗法策略推向临床研究奠定了基础。

       对于Hudson研究所杰出科学家，曾在2006-2011年担任维多利亚总督的Kretser博士而言，这些结果为跨学科的特别优势提供了一个很好的例子。Kretser博士说：“我永远无法预测到作为一名生殖内分泌学家，有一天我会在炎症和组织修复领域进行研究。”

       关于导致这一发现的偶然情况，Watkins博士想向所用的同行说：“睁开双眼，张开双耳，与同事互动，培养你的想象力。你所寻找的答案可能比你想象得更近。”