自从2014年第一款PD-(L)1抗体被美国FDA批准后，目前已经有五款PD-(L)1抗体先后上市，其中两款于今年获得中国CDE批准上市。PD-(L)1抗体以其广谱的适应症和在某些癌症中较高的有效率已经从众多抗癌药中脱颖而出，PD-(L)1分子也当之无愧的成为目前最耀眼的明星分子，无论是研究人员，还是投资机构都对其爱不释手。尽管PD-(L)1抗体已经屹立于肿瘤治疗的舞台中央，然而，仍有很大一部分病人从这种治疗中不能获益，并且一部分病人在反应后会复发。为了克服这种耐受现象，目前涌现了众多盲目的、随机的与PD-(L)1抗体组合的联合疗法，但是，这些联合疗法之间是分离的、缺乏协同的。PD-(L)1抗体也许具有“前无古人，后无来者”的光环，但PD-(L)1抗体并非万能药，我们在追“星”逐“利”的同时，还应该保持理智。本文将从PD-(L)1抗体的有效率、副作用、耐受机制和联合疗法等方面剖析该类药物，避免大家管中窥豹。

       1.PD-(L)1抗体的有效率

       目前已经有五款PD-(L)1抗体获得FDA批准用于13种适应症的治疗。根据PD-(L)1抗体针对获批适应症产生的反应率，可将适应症分为两种类型：高反应率和中等反应率（表1）。表现高反应率的适应症类型包括：霍奇金淋巴瘤，促纤维增生性黑色素瘤，梅克尔细胞癌，微卫星高度不稳定的癌症，它们的反应率为50~90%。导致这些适应症表现高反应率的主要驱动因素分别是：PDJ扩增子，慢性日照引起的突变，梅克尔细胞病毒，错配修复缺陷引起的突变。表现中等反应率的适应症类型包括：皮肤黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，胃食管癌，尿路上皮癌，肾细胞癌，肝癌，宫颈癌和纵膈型大B细胞淋巴瘤。这些适应症大都是致癌物质诱导的癌症类型，其中皮肤黑色素瘤是由间歇性的皮肤暴晒引起，许多癌症如非小细胞肺癌、头颈癌、胃食管癌、尿路上皮癌与吸烟有关。另外四种类型肝癌、宫颈癌、肾细胞癌、纵膈型大B细胞淋巴瘤反应的主要驱动因素分别是：肝炎病毒感染、HPV感染、高频率的插入和缺失突变、PD-L1高表达。

      2.PD-(L)1抗体的副作用

       PD-(L)1抗体总体的副作用是远小于化疗的，大概有10~15%的毒性需要进行医疗干预。大多数使用PD-(L)1抗体治疗的病人没有表现出超过安慰剂的毒性，而且与治疗相关的死亡非常少见。非常少的病人（~5%）由于毒性终止治疗。15~20%的病人最常见的与治疗相关的不良反应是：腹泻、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒（图1）。在较小比例的病人中，毒性更严重并且具有一些内分泌病变，这些病人中，免疫系统会浸润一个分泌激素的腺体，导致永久性功能紊乱（需要终身激素替代治疗），例如甲状腺紊乱（10~15%），下垂体炎、肾上腺紊乱（1~3%）和1型糖尿病（1%）。严重的内脏器官炎症毒性尽管不常见（~1%），但是能够影响任何器官，包括脑（脑病），脑膜（脑膜炎），肺（肺炎），心脏（心肌炎），胃肠道（食管炎，结肠炎），肝 脏（肝炎），肾 脏（肾炎），除了肌肉（肌肉炎）和关节（关节炎），这些毒性是致命的。

      3.PD-(L)1抗体的耐受机制

       尽管晚期癌症病人使用PD-(L)1抗体治疗后能够出现意想不到的肿瘤消退和长期的存活益处，然而很大一部分病人从这种治疗中不能获益，并且一部分病人在反应后会复发。PD-L1/PD-1通路通过 “适应性抵抗”使肿瘤逃脱免疫系统的攻击，该学说认为，只有肿瘤细胞表面上表达PD-L1分子，并且肿瘤组织中具有浸润的淋巴细胞，PD-L1/PD-1通路才能介导“适应性抵抗”，抑制T细胞的增殖和活化，致使肿瘤免于T细胞攻击。基于该学说，被誉为“现代肿瘤免疫治疗之父”的耶鲁大学陈列平教授将对PD-(L)1抗体耐受的肿瘤细胞归纳为三种类型（图2）：

       （i）靶标缺失性耐受：这些肿瘤不表达PD-L1，或者有PD-L1但没有肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，缺乏PD-1），这种肿瘤对PD-(L)1抗体治疗不可能有效果，明显有其他逃逸机制在起作用；图2中肿瘤微环境为I、III、IV型的病人属于此类；根据黑色素瘤和肺癌的数据，60%~80%的实体瘤也许存在这类耐受，因此代表了未来肿瘤免疫治疗的主要挑战；

       （ii）原发性耐受：这类肿瘤表达PD-L1，而且微环境中有肿瘤浸润淋巴细胞，但此类病人对PD-(L)1抗体治疗没有反应；这一类病人很少；

       （iii）获得性耐受：这类肿瘤表达PD-L1，而且微环境中有肿瘤浸润淋巴细胞，病人对PD-(L)1抗体再治疗也无效。

       4.PD-(L)1抗体的联合疗法

       为了提高PD-(L)1抗体的有效率，目前涌现了大量的与PD-(L)1抗体组合的联合疗法。截至2017年9月，全球共有约160个抗PD-1/L1品种在开发中，涉及1502项临床试验，其中1105个是组合疗法。这1105项联合疗法是将抗PD-1/L1药物与其他肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化学疗法、放化疗相结合。值得注意的是，其中49个联合试验正式测试尚未获得批准的品种，而大多数联合试验则集中在五个已批准的药物上。通过对1105种联合疗法进行深入分析，可发现如下特点：

       （i）过去5年新的抗PD-1/L1联合试验快速增加，仅在2017一年中，就启动了469项新研究，涉及病人人数52539例（图3）；

      （ii）针对165个不同靶点的其他药物正在与抗PD-1/L1药物联合使用，这些靶点之间具有很高的重复性（图4）。例如，在与抗PD-1/L1药物联合使用的方案中，抗CTLA-4药物和化疗是最多的两类，分别有251和170项研究。这也许是由于临床前的证据显示联合会出现协同效应，或者是因为抗PD-1/抗CTLA-4联合、抗PD-1/化疗联合已经分别被批准治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌。然而，是否需要251和170项研究去解决临床相关的问题仍值得质疑。其他比较流行的、与抗PD-1/L1药物组合的方式是抗VEGF药物（主要是贝伐单抗）和放化疗，有些已经显示了临床益处。然而，不同靶点的广覆盖性揭示抗PD-1/L1药物联合试验是之间是分离的，缺乏协同的。

       总结：只有肿瘤细胞表面上表达PD-L1分子，并且肿瘤组织中具有浸润的淋巴细胞，这类病人才有可能对PD-(L)1抗体响应。为了克服PD-(L)1抗体的耐受现象，提高其有效率，目前出现了大量的与PD-(L)1抗体组合的联合疗法，这种疗法大都是随机的、盲目的，而且这些临床试验之间缺乏协同。因此，在众多的联合疗法中，只有基于PD-(L)1抗体耐受机制设计的临床试验才更有可能成功，开发联合疗法的公司，只有取得显著的临床结果才能获得监管部门优先审批的权利，尽快获批上市，抢占商机。