近年来，反义药物在临床前实验及临床试验中取得了喜人的结果，反义技术也得到进一步发展。反义技术是一种全新的药物设计方法，主要是根据碱基互补配对原则和核酸杂交原理，从基因复制、转录、剪接、转运翻译等水平上调节靶基因的表达，干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递，从而达到抑制、封闭或破坏靶基因的目的。

       日前，百时美施贵宝（BMS）与斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）合作的一项研究提出了一种可以更快开发新药并改进药品制造的解决方案，将有助于基因医学的发现、传递和开发，让更多的患者受益。

       每当患者服用一种反义药物时（如脊髓性肌萎缩治疗药物Spinraza），实际上可能会接受数千种不同类型的化合物，这些化合物的空间结构往往各不相同。鉴于生物分子的三维结构经常影响它们的功能，科学家们已经建议使用“立体定义系统”，即药物原子在空间排列受到严格控制，这样做可能使药物更稳定、更安全、更有效。

       使用现有方法，即使少量立体定义的异构体也很难制造出来，更不用说临床试验中需要制造成千上万的特定立体异构体，再从中筛选出作为治疗最有效或者反过来可能引起副作用的药物。参与此次试验的Phil Baran教授表示，两家公司参与完成的这项技术突破使用了一种不同形式的磷（P），而不是传统上用来启动寡核苷酸生产的方法。

       BMS与斯克利普斯研究所在合成过程中完成了高度控制，并基于P（V）设置的活性物质创建了新试剂类，以便支持更快捷的方法精确地获得需要的立体异构体。这种方法被称为PSI，预计该方法可扩展用于早期筛查和制造工作。虽然这种新工具的应用与任何形式或治疗领域无关，但百时施贵宝在Science杂质发表的论文中记录了两个具体的例子：Spinraza的反义寡核苷酸和环状二核苷酸（CDNs），可以通过靶向定位STING蛋白，它具有作为癌症免疫疗法的潜力。

       反义药物主要指反义寡核苷酸（ODNs），根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因杂交，在基因水平干扰致病蛋白的产生过程，即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。蛋白质在人体代谢中扮演非常重要的角色，无论是宿主疾病还是感染疾病，几乎所有的人类疾病都是由蛋白质的异常引起的。传统药物主要是直接作用于致病蛋白本身，反义药物则作用于产生蛋白的基因，因此可广泛应用于多种疾病的治疗，如传染病、炎症、心血管疾病及肿瘤等。

       与传统药物比较，反义药物更具有选择性，因此也更高效低毒。目前，反义药物研究仍存在一些问题，如最佳作用靶序列的确定、透膜性及靶向性、非反义作用及合成成本等。细胞解链及编辑RNA进化机理的阐述、计算机辅助药物设计及生物芯片技术和发展可能有助于反义药物作用靶序列的选择。BMS化学和合成开发部负责人Martin Eastgate表示，“对BMS而言，PSI试剂是我们可以利用的全新的反应平台，他们将在未来的创新方面取得什么突破，我们十分期待。”

       文章参考来源：Bristol-Myers, Scripps research team touts a new way to control 3D architecture of genetic drugs