前几天，我们介绍了FDA局长Scott Gottlieb博士关于临床试验改革的最新讲话。讲话中，Gottlieb博士提到将推动无缝临床试验的开展，以求加快新药上市的步伐。也正如其讲话中提到的那样，FDA日前出台了一项关于“first-in-human”临床试验的指导性文件，征求多方意见。在这个文件中，我们得以一睹FDA对于临床试验改革的具体设想。

       新型临床试验的设计

       在我们熟知的临床试验阶段中，1期临床试验的目的是确认在人体内，某款在研新药的药代动力学情况，以及和剂量上升有关的副作用。如果可能的话，获得早期疗效的证据也是好的。因此在试验的设计与进行上，我们需要确保获得关于药代动力学和药理学的足够信息，才能指导后续设置严格对照、检测安全性与疗效的临床试验。一般来说，1期临床试验招募的患者数目在20-80名左右。

       而在本次指南中，FDA提出了一个叫做FIH多扩大队列试验（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根据FDA的定义，这是指一类first-in-human（即FIH）的临床试验，且使用起始剂量递增的单一方案。此外，它还需要包括3个或以上的额外患者队列，每一个队列都应有具体的研究目标。这些目标可以包括对抗肿瘤活性的评估、在特定人群（如老年人或儿童，或是器官功能受损的患者）内对安全性剂量的评估、评估其他剂量、寻找和其他抗肿瘤药组合使用的剂量、或是预估潜在生物标志物的数值。FDA也指出，一般而言，队列与队列之间的疗效比较并不会在计划之内，除非在最初的方案设计中，包含了预先设定的随机分组与分析。

       机遇与风险

       本次指南中提到的FIH多扩大队列试验，其目的就是为了将不同阶段的临床试验无缝连接，加速药物研发。一旦获得潜在能带来疗效的剂量信息，研究人员就可以计划启动独立的队列，并在该队列中进行通常在2期临床里才会检验的临床目标（比如抗肿瘤疗效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的评估，哪怕尚未分析代谢和药代动力学的数据，都可以开启这些队列。FDA指出，其目标是“让高度有效的药物尽快来到患者身边”。

       FDA也考虑到了加速流程带来的潜在风险。因为这些试验动辄会招募成百上千人，但使用的药物其安全性并没有得到完全的阐明，疗效也未知，因此FDA要求研究人员们建立一个全新的临床试验框架，方便数据的收集，实时评估和分享新出现的数据。这样一来，我们就能及时知晓最新的安全性信息。通过这些措施，FDA期望能对患者进行最大的保护，将风险降到最低。

       此外，FDA也指出，由于在新框架下，试验取得的数据还较为初步，因此存在错误解读的可能，这也会带来计划外的额外分析。举例来说，研究人员可能被要求进行队列之间的比较，寻找合适的剂量，或是基于生物标志物筛选患者群体。这些分析可能会延缓临床开发进程，因此也需要注意。

       队列研究目标的思考

       我们在前文中提到，每一个单独的队列都应有自己具体的研究目标。根据这些研究目标，研究人员应当仔细地设计其中的要点，这包括了具体的终点、数据监管计划、以及样本大小等统计学考量。除此之外，FDA在本文件中还列举了一些其他的潜在考量，供研究人员参考。

       2期临床剂量的安全性：想要进一步评估剂量安全性的队列，应当考量从剂量上升研究中获得的安全性与药代动力学数据。如果之前出现了限制剂量的潜在致命毒性，在进行临床试验扩大之前，确认推荐的2期临床剂量或许是需要的。

       评估初步抗肿瘤活性：研究人员应当在每一个人群中都考虑潜在的药物作用机理与风险。此外，研究人员还应当制定好统计分析的计划，介绍如何制定最大样本量、在缺乏疗效的情况下中止试验的规则、以及如何减少患者对无效药物的暴露。与此同时，研究人员也应该不断更新安全性的数据。

       评估药代动力学与药效学：这些队列应当考虑的内容包括食物带来的效应、器官失调的影响、以及和药物的相互作用。

       进一步确认剂量：研究人员应该考虑对两种或以上的剂量进行随机分组，并给出样本大小的选择理由。现有的安全性、活性、药代动力学信息也应被包括在内。

       发现生物标志物：研究人员应该给出使用特定生物标志物的理由，并使用已经过验证的体外诊断（IVD）技术。同时，研究人员需要明确获取肿瘤样本的手段、以及后续的测试研究计划。FDA可能会要求研究者递交IVD的分析验证结果，以明确临床试验的结果是否能得到解读。

       评估药物产品的变化：如果在试验中出现配方的改变，或是药物经历了重要的生产变动，研究人员需要附上特定的文件，以介绍他们将如何确认药物的质量有没有出现明显变化。基于分析结果，FDA可能会建议研究人员递交全新的IND来测试新配方。

       评估多种药物：无论是和已获批的药物联用，还是和另一款在研新药联用，只有两款药物都取得初步安全性与活性数据后，才能启动该队列。此外，研究方案中也应包括将这几款药物进行联用的理由。

       评估儿童群体中的药代动力学、耐受性、以及活性的初步证据：如果一款新药的机制表明它有望治疗儿童癌症，该队列就值得认真考虑。其中需要的信息包括具体的毒性监管计划、药代动力学的评估计划、以及药效学的研究目标。

       安全性的考量

       在本文件中，FDA在安全性考量方面，也做了四点补充。

       第一点是关于安全性的监控与报告计划。研究者必须确保对研究有合适的监控，并确保研究与IND中的计划和方案一致。为了确保安全性，研究者需要建立一个系统的方法。一旦出现严重的安全问题，就需要做快速的沟通。在IND方面，也应当包含一个总结安全性数据的计划。一旦发现新的安全性问题，就应当进行定期评估和递交，以对方案中的一个或多个队列进行修改和调整。