近日，由上海复星医药及ZPG Pharma共同投资创建的复星弘创（苏州）医药科技有限公司联合爱尔兰国立高威大学领导的研究小组发现，抑制IRE1 RNase活性调节肿瘤细胞的分泌组可以增强化药对肿瘤的响应，这一发现将有助于改善服用化药后引起的分泌组变化导致的肿瘤复发，更加有效的抗击癌症，为提高化疗效果带来新的治疗策略。其结果发表在8月15日国际著名期刊《Nature Communications》上，题为"Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy"。

       复星弘创总裁曾庆平博士名列作者名单

       在这项研究中，研究者使用一种小分子抑制剂MKC8866，在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中评估了阻断IRE1 RNase活性的作用。MKC8866是一种选择性的IRE1 RNase抑制剂，具有可接受的药代动力学和毒性特征。在乳腺癌细胞中，通过MKC8866抑制IRE1 RNase活性，会导致包括IL-6、IL-8、趋化因子（C-X-C）配体1（CXCL1）、转化生长因子2（TGFβ2）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），将IRE1 RNase活性与保持原致癌基因分泌蛋白质组联系起来。

       化疗诱导的分泌组变化是肿瘤复发的已知促进剂。紫杉醇是一种常用的治疗TNBC的化疗药物，它与促致瘤性因子的产生有关。该研究结果表明，这种情况在一定程度上依赖于IRE1 RNase活性，这使我们提出，IRE1 RNase抑制剂与化疗药物如紫杉醇的结合可能比单纯的化疗更有效。与仅使用单一载体的TNBC细胞相比，在使用MKC8866处理的TNBC细胞中，乳房X光体的形成减少了。同样地，在体内，与紫杉醇联合使用的MKC8866增强了紫杉醇的有效性，并在停止紫杉醇治疗后限制肿瘤的再生长。

       关于IRE1

       IRE1是内质网（ER）常驻型I跨膜蛋白，由一个N端ER腔域和一个拥有激酶和RNase活性的C端胞内域组成。

       图1：ER压力激活IRE1 RNase活性原理[来源：The EMBO Journal]

       IRE1功能在ER压力中被广泛研究，它构成了ER未折叠蛋白反应（UPR）的重要促进生存分支。ER中未折叠蛋白质的积累触发了IRE1 形成二聚物和反式自磷酸化作用，促进它的激活。激活的IRE1通过RNase活性裂解XBP1信使RNA。随后对XBP1信使RNA进行重新拼接形成XBP1（XBP1s）转录因子。XBP1s在UPR中，主要编码自适应、有利于生存的基因表达。除了XBP1的拼接之外，IRE1 RNase活性促进了RNA的选择性降解,这个过程被称为受调控的IRE1依赖衰变（RIDD）。与IRE1-XBP1s轴相似，RIDD信号在细胞应激反应中与促进生存和死亡的角色相关联，这取决于初始压力的持续时间和严重程度[图1]。

复星弘创化药新方案为改善化疗后肿瘤复发带来新希望

       ER压力异常与癌症等多种疾病相关

       在ER正常压力下，在ER中出现的错误折叠的蛋白质会被重新折叠，而不能重新折叠成正常结构的蛋白会通过ER相关降解（ERAD）途径降解。未折叠的蛋白反应（UPR）由未折叠的或错误折叠的蛋白积累引起，从而停止蛋白质的翻译并诱导应激反应基因。在长时间的压力下，UPR会引起细胞凋亡。患病的状态通常是由于UPR的失败而产生的。如果UPR信号级联通路被下调，就可能导致UPR反应不充分，因此，不能产生足够的响应来减轻ER的压力，造成非酒精性脂肪肝（NAFLD）、II型糖尿病（T2D）和癌症等疾病。蛋白质编码基因的突变可能导致合成的蛋白质被错误折叠，并迅速形成聚合物，ERAD不能充分降解蛋白质，而UPR无法补偿ER的压力，通常会造成退化性疾病，如帕金森症（PD）、亨廷顿氏病（HD）和阿尔茨海默病（AD）[图2]。

       图2：内质网压力相关疾病 [来源：Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / doi 10.1042/BSR20140058]

       未折叠的蛋白反应（UPR）在肿瘤发生中的参与是亲密而复杂的。随着恶性肿瘤的发生和肿瘤的快速生长，血管的不充分可能会导致微环境的压力，如缺氧和营养流失。此外，由于基因突变引起的生物分子合成缺陷等肿瘤内在的压力因素，可能会进一步提升内质网（ER）的压力。在肿瘤发生的时候，UPR的"悖论"就开始了，UPR上调蛋白质折叠能力，确保蛋白质折叠的持续完整性，维持细胞的生存。研究表明，在这种情况下，UPR可以保护致瘤细胞在缺氧条件下不发生细胞凋亡，因此抑制IRE1 RNase活性阻断这一UPR反应也就可以提高化药对癌症的响应。

       参考来源：

       1. Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / DOI: 10.1042/BSR20140058.

       2. Nature Communications. (2018) 9:3267 / DOI: 10.1038/s41467-018-05763-8.

       作者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。