8月15日，美国国立卫生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士和美国FDA局长Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》（新英格兰医学杂志）发表联合署名文章，阐述NIH和FDA对治疗人类疾病的基因疗法监管政策的变化趋势，以适应基于基因疗法、基因编辑等新兴生物技术的医疗产品的上市管理新需求。在今天的这篇文章中，药明康德微信团队也将为各位读者整理分享这些新政策的具体内容。

       为促进安全有效的人类基因疗法上市，美国NIH和FDA提议作出新的努力，鼓励在这一迅速发展的领域取得进一步发展。

       50年前，随着重组DNA技术取得开创性进展，我们首次认识到直接改变人类基因的潜力。在对这项技术的伦理、法律和社会影响进行激烈讨论之后，NIH在1974年成立了重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee， RAC）。RAC最初的使命是对于使用操纵核酸的新兴技术开展的研究，向NIH主任提供建议——这一使命后来扩大到涵盖对人类基因治疗方案的审查和讨论。1990年，FDA批准了美国首个人类基因疗法试验，在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心进行，治疗腺苷脱氨酶缺乏症的儿科患者。

       尽管一开始没发生重大的安全性问题，但在20世纪90年代，许多关于基因治疗安全性和有效性的问题仍未得到解答。1999年，在一项关于鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症基因疗法的安全性临床研究中，发生名为Jesse Gelsinger的患者因为免疫过激反应而死亡的事件，基因疗法带来的未知引发了公众的极大关注。这一不幸的死亡案例导致政府对这一领域进行更仔细的审查，更加注重公开对话和加强监管。

       从那时起，在政府机构、学术机构和赞助机构的支持下，开展了大量与基因治疗相关的科学研究。这些投入增加了对疾病的基本生物学、基因递送的方法以及潜在不良事件的了解。在安全预防措施改进以及基因转移效率和递送方面也都取得了长足进步。

       随着科学的进步，这些创新能力的应用，基因治疗从最早期的试验中产生部分效果，发展到在临床中产生可测量的益处。2017年，FDA批准了首批三种基因治疗产品在美国上市。两种是基于细胞的基因疗法——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）——在临床试验中表现出了对抗癌症的显著疗效。第三种是首个获批的体内给药的基因治疗产品，治疗RPE65基因突变引起的视网膜营养不良症，也是首个针对特定基因疾病的药物。鉴于该领域的快速发展，以及考虑到FDA目前收到的基因治疗研究新药申请（IND）超过700个，我们可以期待基因疗法会成为未来疾病的主要治疗手段。

       尽管我们还需要深入了解基因疗法技术的安全性和有效性，但目前已有许多有前景的新方法在不断涌现。例如，基因组编辑的出现为治疗具有挑战性或不能用基因转移技术解决的疾病开辟了新的可能性。使用锌指核酸酶（ZFNs），转录激活样因子核酸酶（TALENs）和大范围核酸酶编辑基因的能力已经有数十年历史。但5年前，随着CRISPR-Cas9基因编辑系统的发现和发展，基因编辑领域取得了巨大飞跃。目前已经有了首个ZFNs基因组编辑方法治疗亨特综合征的体内临床试验，也有临床试验正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因编辑方法用于T细胞免疫治疗。估计很快就会有第一个治疗镰状细胞病的临床试验。

       随着基因疗法的不断变化，美国联邦政府也必须建立相应的监管措施。多年来，随着我们对基因疗法科学进展及风险的了解不断增加，监管系统也发生变化（见下图时间轴）。例如，在Gelsinger去世后，NIH和FDA合作开发了基因修饰临床研究信息系统（Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS），该数据库旨在跟踪基因治疗产品，监测该领域的趋势，并开设面向公众的网站提供信息透明度。2018年7月，FDA发布了一套与基因治疗相关的指导文件草案，就某些领域的制造问题、长期随访和临床开发路径提出了新的指导意见，涉及血友病、眼科适应症和罕见病。

       不过，要安全地推动基因疗法发展还需要更多的改革，现在正是重新评估美国基因疗法试验监管制度的适当时机。NIH、FDA和研究机构都采取了加强监管的行动，其中也出现了一些重复工作。例如，在提交初始议定书、年度报告、修正案和严重不良事件报告方面出现了大量重复。最初，这些重复——不影响其他生物医学研究领域——被视为统一的报告，使FDA能够在与申办者保密的同时进行监管，并使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的干预，使公共和私人赞助进行的许多基因治疗试验变得很透明。

       在FDA和NIH的管理层看来，现在已经没有足够的证据表明基因治疗的风险完全独特和不可预测——或者说该领域仍然需要特殊的监管，比如落在我们现有的安全监管框架之外。虽然科学和安全挑战仍然存在——提高基因转移和基因编辑效率，解决免疫反应和细胞因子释放综合征，以及基因编辑、递送和脱靶效应，但是每个研究领域都会面临独特的挑战。即使我们对基因疗法的理解有所进步，医疗产品的总体安全监管框架也会不变。用来解决其他科学领域的管理方法也非常适合基因治疗。

       事实上，NIH已经开始把基因疗法整合到现有的监管系统中，改变NIH关于重组或合成核酸分子研究的指南，并修改RAC的作用。2013年，NIH要求美国医学研究所评估RAC对基因治疗方案的审查，2016年，NIH采取评估建议，将RAC审查限制在引发特殊问题的人类基因治疗方案。自从这一变化生效以来，NIH判定275个协议中只有3个需要RAC审查。

       2018年8月17日《Federal Register》提出的变更中，NIH和FDA希望通过进一步限制NIH和RAC在评估基因治疗方案和审查其安全性信息方面的作用，从而减少重复的监管负担。具体而言，将不再要求RAC对人类基因治疗方案进行审查。此外，还将修订机构生物安全委员会（Institutional Biosafety Committees）的职责，这些委员会对这类研究进行地方性监管，确保对人类基因治疗方案的审查与对NIH指南中其他研究的审查相一致。这样的精简也会适当地将NIH指南的重点放在实验室生物安全上。

       因此，我们有望恢复RAC创立的精神。其最初的目标就是向NIH主任提出关于新兴生物技术的科学、安全和伦理方面的建议。随着重组DNA领域之外的其他新生物技术的不断出现，RAC的作用必须变化。

       NIH想把RAC作为当今新兴生物技术的顾问委员会，如基因编辑，合成生物学和神经科技，同时希望确保其透明度。NIH和FDA期待与所有的利益相关者合作来实施这些改变。我们有共同的目标：推进科学和人类健康，加速提供安全有效的基因疗法，以及未来生物技术可能带来的许多有前景的新医学产品。