Karyopharm Therapeutics是一家临床阶段的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其selinexor的新药申请（NDA）并授予了优先审查资格*，同时已指定处方药用户收费法（PDUFA）日期为2019年4月6日。

       此次NDA旨在寻求FDA加速批准该药用于对5种现有疗法耐药的高度难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。具体而言，5种疗法耐药的患者是指既往已接受了2种蛋白酶体抑制剂（PIs，Velcade[bortezomib，硼替佐米]和Kyprolis[carfilzomib，卡非佐米]）、2种免疫调节药物（IMiDs，Revlimid[lenalidomide，来那度胺]和Pomalyst[pomalidomide，泊马度胺]）、1种抗CD38单克隆抗体药物Darzalex（daratumumab，达雷木单抗）以及烷化剂，并且其疾病对糖皮质激素、至少1种PI、至少1种IMiD、Darzalex及最新接受的疗法难治。

       FDA在受理通知书中表示，目前正计划召开专家咨询委员会会议讨论selinexor的NDA。在美国，该药物此前已被FDA授予治疗5重难治性MM的孤儿药资格和快速通道资格。如果获批，Karyopharm公司计划最早在2019年上半年将selinexor推向市场。欧洲方面，该公司已计划在2019年初向欧洲药品管理局（EMA）提交一份上市许可申请（MAA），寻求有条件批准selinexor用于上述相同的适应症。

       Karyopharm公司创始人、总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示，作为一种具有新颖作用机制和令人信服的临床特征的潜在新疗法，selinexor如果获批，将为高度耐药的、5重难治的MM患者群体提供一个非常有意义的治疗选择，这类患者对当前的MM标准疗法已不再产生反应。FDA受理NDA并授予优先审查资格标志着该药物临床开发项目的重要里程碑，并进一步强调了该类患者群体中存在的显著未满足的巨大医疗需求。我们将在审查过程中与FDA密切合作，尽快把这款创新疗法带给患者。

       首创口服SINE XPO1抑制剂，德琪医药引入中国市场开发

       selinexor是一种首创、口服、核输出选择性抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

       此次NDA的提交，是基于一项IIb期临床研究STORM的数据。该研究是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已过度治疗（先前已接受治疗方案的中位数为7）且对5种不同疗法产生耐药的难治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）联合低剂量地塞米松（20mg，每周2次）治疗。

       数据显示，selinexor在这类高度难治性MM患者中具有可预测和可管理的耐受性，安全性研究与以往一致。selinexor与低剂量地塞米松治疗的总缓解率（ORR）为26.2%（n=32），包括2例严格的完全缓解（sCR）、6例非常好的部分缓解（VGPR）、24例部分缓解（PR）。2例sCR患者为微小残留病（MRD）阴性，其中一例在1x10-6水平，另一例在1x10-4水平，这在5种难治性群体中尤为重要。先前接受过Darzalex联合治疗（n=86）的患者中的ORR为29.1%；病情稳定或好转的患者中的疾病控制率为78.6%。所有临床反应均经独立审查委员会（IRC）证实。中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，中位缓解持续时间为4.4个月（范围：＜1个月至9.9个月）。整个研究群体的中位总生存期（OS）为8.6个月。约40%的患者至少获得最小应答（MR），这一患者群体中的中位OS为15.6个月，而在病情进展或不可评估的患者中的中位OS仅为1.7个月，数据具有统计学显著差异（p＜0.0001）。在对selinexor治疗无应答的患者中的较短的中位OS与进入该研究中的已过度治疗且缺乏有效疗法的患者群体中的OS数据一致。

       在整个研究群体中，口服selinexor的副作用通常是可预测的，并且往往通过剂量调整和/或支持性护理进行管理，其安全性结果与之前报道的其他selinexor研究中的安全性数据一致。最常见的非血液治疗相关不良事件（AE）主要是1/2级，包括疲劳（70%）、恶心（69%）、厌食（52%）、体重减轻（47%）。最常见的3/4级AE为细胞减少（血小板减少[54%]和贫血[29%]）并且一般与临床后遗症无关。未观察到明显的主要器官毒性，出血率和感染率均很低。

       迄今为止，在临床研究中已有超过2600例患者接受了selinexor的治疗。目前，Karyopharm公司也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤（3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）。

       Karyopharm公司研发管线（图片来自Karyopharm官网）

       值得一提的是，今年5月底，德琪（浙江）医药科技有限公司与Karyopharm公司达成战略合作，共同开发4款处于临床开发阶段的口服创新药，其中包括3款处于不同临床阶段的SINE XPO1抑制剂：selinexor、eltanexor、verdinexor，以及一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。

       根据协议，德琪医药将拥有在中国大陆和澳门开发以及商业化selinexor和eltanexor所有肿瘤适应症的权利、以及在中国大陆、澳门、台湾、香港、韩国和东南亚国家联盟成员国开发以及商业化KPT-9274所有肿瘤适应症、verdinexor非肿瘤适应症的权利。若Karyopharm公司选择开发及商业化verdinexor肿瘤适应症，德琪医药拥有在协议约定区域内开发及商业化verdinexor肿瘤适应症的权利（详见：发力血液肿瘤领域：德琪医药与Karyopharm Therapeutics合作）。

       *优先审查资格是FDA创立的一个新药审查通道，授予能够在治疗、诊断或预防疾病方面与已上市药物相比具有显著改善的药物，获得PRD的药物，FDA将给予加速审查并在6个月完成审查，而非标准的10个月。