新闻事件

       今天Zafgen宣布其二代MetAP2抑制剂ZGN-1061在一个糖尿病二期临床显示疗效。这个试验患者使用12周两个剂量的ZGN-1061和安慰剂，结果1.8毫克组比安慰剂多降低1.1%糖化蛋白（ A1C）、多降低2.3公斤体重。试验没有发现心血管安全信号、一个叫做D-二聚物的指标与安慰剂组相似，也没有发现凝血障碍信号。而一代产品beloranib这个剂量、这个用药时间增加一倍D-二聚物，后来因凝血障碍造成两人死亡开发被终止。今天ZFGN股票一度上扬26%、但也一度下跌5%，最后以小幅上扬收盘。

       药源解析

       Zafgen是个比较高调的生物技术公司之一，虽然其所谓基于通路药物发现模式开发糖尿病药物有点冒进、其主打产品也化学结构上与糖尿病药物不太相符（含两个环氧乙烷基团），但Beloranib曾被福布斯评为可能改变世界的6个药物之一。后来因凝血问题造成两人死亡、公司处理这些事件也不够公开透明，现在ZFGN市值与峰值比已经只剩1/10。Beloranib寿终正寝后ZFGN开发了ZGN-1061，虽然代谢不稳定的酯基换成了相对稳定的碳酰胺、但仍然有两个环氧乙烷。对药物化学家来说这基本上是换汤不换药，分子骨架风险基本没去掉多少。

       所以这个二代产品的安全性仍然是投资者担心的问题。事实上FDA去年因ZGN-1061与Beloranib的结构相似性叫停了前者的开发、到现在仍未恢复。临床前数据显示ZGN-1061如果体内清除不及时可能会激活凝血因子，可能重蹈Beloranib覆辙。MetAP2也不是一个十分清楚的靶点，ZGN-1061因有两个活性环氧乙烷也不象选择性很好的化合物。这些因素令该药物的长期安全性成为悬在头上的利剑，仅有短时间、小型临床数据难以令投资者放心睡觉。Beloranib当年在早期临床也没什么太明显毒性，但是到了人群更复杂、用药时间更长的三期临床则出了大事。Beloranib还是用于一个叫做Prader-Willi综合征患者的减肥，对安全性的耐受应该高于糖尿病。

       糖尿病虽然是个超级大众病，但目前已有十几类药物。锋线有经验非常丰富的二甲双胍、安全性无可挑剔的DPP4i，后有各类胰岛素坐镇后防线。中场有GLP激动剂、SGLT2抑制剂显示心血管收益，其中GLP长效、口服剂型既控制血糖又降低体重，其衍生新型降糖药GIP/GLP双激动剂也是即降糖又减肥。这令糖尿病成为最难渗透的药物市场，仅有短期降糖、减肥数据根本不足以对现在这些药物造成任何威胁。即使ZGN-1061真过五关斩六将登上水泊梁山，到底能排到第几位都很难说。

       糖尿病不比癌症药物的开发，早期看到应答就成功一半了。很多因素可以造成血糖下降，体重下降就是诱因之一，而很多毒副作用可以降低体重，所以降糖机理十分关键。虽然二甲双胍用了几十年现在还机理不清，但神药中了彩票不等于你也能中（最新研究显示是通过胃肠菌群降糖、这运气谁能重复？）。

       Beloranib/ZGN-1061说是MetAP2抑制剂但ZFGN似乎从未公布过抑制这个靶点的临床生物标记变化。如果疗效来自脱靶活性几乎没人敢将这样药物推进三期临床，对于糖尿病药物机理不清与机理不好几乎等同。不是没有可能成功、只是在你钱烧完之前不一定成功。 虽然最近FDA可能放宽对糖尿病药物的心血管安全性要求，但这个领域因开发、推广耗资太大通常是大药厂的天下。ZFGN要想股票翻身需要找到一个开发合作伙伴，到现在还没有大药厂介入本身就在一定程度上说明这个药物的前景。这可能是投资者对这个阳性临床数据皮笑肉不笑的原因。

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