非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝 脏损伤，是全球流行的主要肝 脏疾病之一，疾病谱包括NASH。据文献报道，非酒精性脂肪性肝病全球患病率为25.24%，NASH的发病率则在3～5%。其中，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。

       目前尚无有效的治疗药物上市。据德意志银行预估，一旦有NASH的药物上市，到2025年其在全球市场的规模，便可达到350～400亿美元，可见临床需求之大。开发NASH新药早已成为全球各大药企展望未来的新蓝海，在中国也不例外。目前，国内有超过10家企业布局这一领域，本文盘点了部分公开信息可获得的国内企业在NASH新药开发方面的最新进展。

       歌礼制药

       2019年2月，歌礼通过其子公司与3-V Biosciences就TVB-2640（歌礼代号ASC40）达成战略合作与大中华区独家开发协议。TVB-2640是一种脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，是全球首创、即将进入2期临床的治疗NASH的候选药物。

       今年5月，这款NASH新药的2期临床研究中完成首例非酒精性脂肪性肝炎患者给药。在这项随机、安慰剂对照的2期临床研究中，歌礼与3-V Biosciences在中国共同进行注册提交、临床试验选址和试验监查工作。

       该研究中，研究者将评估TVB-2640在90名美国NASH患者和25-30名中国NASH患者中的作用。入试者基线满足肝 脏脂肪含量≥8%，且伴有肝纤维化F1-F3。主要终点是与基线相比，TVB-2640每日给药持续12周后对肝 脏脂肪合成的影响。研究者还将评估药物对血浆甘油三酯、肝生化酶、炎症和纤维化相关生物标志物的影响。

       近日，在药品审评中心的官网上显示，TVB-2640的进口药品注册申请已获得受理。

       TVB-2640注册申请（图片来源：药品审评中心）

       除了TVB-2640，歌礼的在研产品线中还有一款针对NASH的先导化合物正处于临床前研究阶段。根据歌礼官网，脂肪肝炎与抗病毒平台和核酸干扰是该公司三大科学研究，该公司正致力于开发新靶向治疗NASH的突破性药物。

       拓臻生物

       拓臻生物是一家位于上海的全球性生物医药公司，致力于肝 脏疾病和癌症领域新型药物的研发。目前，该公司在非酒精性脂肪性肝炎领域正在开发5款产品，其中法尼醇X受体（FXR）激动剂TERN-101正在欧洲开展1期临床试验。

       根据拓臻生物官网，FXR是肝 脏和小肠中大量表达的一种核受体。胆汁酸是FXR的天然配体，胆汁酸与FXR的结合以及对FXR的激活对于调节胆汁酸合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞通路的调控至关重要。研究显示，TERN-101是高效非胆汁酸类FXR激动剂，目前正在开发用于治疗NASH。

       拓臻生物第二款NASH新药是氨基脲敏感型胺氧化酶（SSAO）抑制剂TERN-201。根据拓臻生物官网，SSAO又名血管粘附蛋白-1，是具有双重功能的胺氧化酶，可促进白细胞在肝 脏中的募集，并能导致氧化应激增加、炎症和肝 脏纤维化。抑制SSAO有望成为治疗NAFLD、NASH和其他慢性纤维化肝病的有效药物。TERN-201是强效SSAO抑制剂，通过减少氧化应激和白细胞肝内募集，具有治疗NASH的潜力。

       今年4月，拓臻生物在2019年国际肝病大会上公布两项重点项目的临床前数据。在一个临床前非酒精性脂肪性肝炎模型中，TERN-101减轻了炎症、肝细胞气球样变和纤维化程度，TERN-201降低了非酒精性脂肪性肝病活动评分和纤维化程度。这些数据进一步增强了拓臻生物的信心。

       拓臻生物第三款NASH新药是一种ASK1抑制剂。根据拓臻生物官网，凋亡信号调节激酶1（ASK1）是丝裂原活化蛋白激酶家族的成员，可被多种因素激活，包括氧化应激和内质网应激，并导致下游p38和c-Jun氨基末端激酶通路被激活。在NASH患者的肝 脏中发现ASK1通路被激活，可诱导一系列应激反应，从而加重肝 脏炎症、细胞凋亡和纤维化。目前，拓臻生物正在探索对ASK1进行药理学抑制，以期作为治疗NAFLD和NASH患者的新方法。

       拓臻生物第四款NASH新药是一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂。根据拓臻生物官网，甲状腺激素可调节包括肝 脏在内的多种组织中的血浆胆固醇、甘油三酯及脂质的代谢。选择性激活肝 脏中的甲状腺激素受体将有望调节与NASH相关的脂质代谢失调。肝 脏脂肪变性的减轻有可能显著改善NASH，因为它消除了炎症的关键驱动因素。拓臻生物正在寻求一种新的治疗方法，以选择性激活肝 脏中的THR-β。

       拓臻生物第五款NASH新药并未披露有关靶点，目前尚在发现阶段。

       众生药业

       众生药业布局开发NASH新药时间较早，且同时布局了三个作用于不同药理机制和病程阶段的治疗NASH小分子创新药，分别是ZSP1601，ZSP0678和ZSYM008。

       2017年10月，众生药业收到创新药ZSP1601的临床试验批件。根据众生药业公告，ZSP1601是国内第一个获批临床用于治疗NASH的创新药物，也是一款具有明确作用机制和自主知识产权的治疗NASH的创新药物。

       临床前研究结果表明，ZSP1601能够剂量相关的改善NASH动物模型肝 脏病理学改变，包括肝组织的气球样变、脂肪变性和炎症，在多个肝纤维化动物模型上展现了显著抗炎和抗肝纤维化作用，尤其在CDAA诱导的小鼠NASH模型中，其抗肝纤维化作用显著优于在美国已进入临床3期的奥贝胆酸并呈现剂量相关性；GLP毒理研究结果表明其安全性良好，具有较大的安全窗；其药代性质及成药性良好。

       鉴于其显著抗肝纤维化作用，公告显示，ZSP1601未来可能成为治疗NASH及器官纤维化的一种有效治疗选择，同时ZSP1601与其它不同作用机制药物联合可能成为NASH治疗的一种新方法。目前，ZSP1601处于1期临床研究阶段，且研发进展符合预期。

       今年4月，众生药业宣布其另一款NASH新药ZSP0678收到临床试验通知书，拟用于非酒精性脂肪性肝炎。同时，该公司与四川大学合作共建NASH药效评价平台，目前已初步建立药效评价模型，并开始联合给药的探索性研究，助力NASH产品的创新研发。

       君圣泰

       君圣泰的HTD1801是由该公司团队自主研发的一种口服多功能小分子药物，它可以用于治疗原发性硬化性胆管炎和NAFLD/NASH。在动物试验中，HTD1801可以改善肝 脏组织学特征，降低炎症，降低肝 脏胆固醇和甘油三酯水平，并且能够降低血清中的LDL胆固醇水平和提高胰岛素敏感性。

       去年10月，君圣泰宣布HTD1801在美国获准开展非酒精性脂肪性肝炎临床2期试验，这项试验是君圣泰在美国开展的第二个临床2期试验。同年11月，FDA授予了该药快速通道资格，这进一步促进该药物的研发和审批进程。

       根据HTD1801临床2期试验的首席研究者、国际著名肝病专家Stephen Harrison教授所述，综合考虑HTD1801的多靶点机制、包括灵长类动物模型在内的多个临床前药效研究数据、以及可预期的安全性，HTD1801有潜力成为NASH治疗领域的一个重要选择，尤其是针对合并糖尿病、高血脂等代谢综合征的NASH患者。

       此前，FDA还授予了HTD1801治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的孤儿药资格和快速通道资格。目前，该产品正在美国进行针对PSC的随机、双盲、安慰剂对照的临床2期试验，以及在原发性胆汁性胆管炎(PBC)上的临床1期试验。

       微芯生物

       非酒精性脂肪肝是微芯生物积极布局的一个领域。其自主研发的抗2型糖尿病原创新药西格列他钠，在临床前研究中显示，对非酒精性脂肪肝模型具有显著的降低肝组织脂肪变性、炎症浸润和纤维化的药效活性，未来将进一步开展针对NASH的临床试验研究。

       另外，微芯生物还完成了针对ASK1激酶的小分子抑制剂CS17919，以及NR受体选择性激动剂CS27186的筛选评价，其中化合物CS17919已经申请了相关专利。CS17919和CS27186的临床目标主要是针对非酒精性脂肪肝和相关代谢性疾病，并期望与西格列他钠联合在代谢相关疾病领域进一步拓展。

       派格生物

       派格生物是一家专注于创新药物开发的生物医药公司，致力于开发治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖症等代谢性及肿瘤1类创新药物。其中，派格生物研制的PB-718是GLP-1/GCG双靶点激动剂，具有明确的调节糖代谢以及脂肪代谢的作用机制。

       在临床前试验中，PB-718已经显示出独特治疗优势，目标适应症为非酒精性脂肪肝和肥胖症。目前，该产品同时在美国和中国进行IND申报。此前，PB-718获得国家十二五重大新药创制专项支持。

       正大天晴

       正大天晴旗下有一款研发代码为TQA3526的新药，拟开发适应症为原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎。目前，该药正在开展一项在健康受试者中耐受性和药代动力学的1a期临床试验（登记号CTR20182250），根据药物临床试验登记于信息公示平台，这项研究在2018年11月得到首次公示，计划入组70例受试者。

       广生堂

       GST-HG151是治疗NASH的全球创新药物，临床前研究展示了改善肝功能的作用和显著的抗纤维化效果。对于该药广生堂拥有全球知识产权，并已就该项目申请了两个PCT国际专利。

       今年4月，广生堂收到国家药品监督管理局关于GST-HG151非酒精性脂肪肝病及肝纤维化可逆转全球创新药的《临床试验通知书》。根据广生堂公告，这是广生堂历时3年专业合作研发的里程碑成果，也是该公司向创新药企转型过程中继GST-HG161新型肝癌靶向药物获批临床后又一重磅成果。

       康哲药业

       2018年8月，康哲药业公布，集团通过其全资附属公司与Can-Fite公司签订了许可、合作与经销协议，将获得后者现有产品CF101及CF102（namodenoson）在中国的独家、永久、可转让、可分许可的研发、注册、生产和商业化产品的权利。其中，CF102在该集团获许可的主要适应症为肝细胞癌、非酒精性脂肪性肝病、及非酒精性脂肪性肝炎。

       在今年ASCO年会上，Can-Fite介绍了namodenoson在2期肝癌临床研究中的结果和发现。据了解，Namodenoson治疗晚期肝癌患者的3期临床草案正在准备当中，并且将在2期临床会议中提交给FDA。该药在中国的临床开发进程，目前尚无公开信息。

       参考资料：

       [1]International NASH Day,Retrieved Jun 12, 2019, fromhttp://www.globalliver.org/ind

       [2]关于公开征求《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》意见的通知,Retrieved Mar 14, 2019, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314823

       [3]各公司官网

       原标题：盘点 | 国际NASH日，这些国内正在开发的NASH新药你知道吗？