1

       CAR-T癌症免疫疗法起飞

       两种个体化免疫细胞疗法进入市场，更多疗法还在路上

       今年是CAR-T疗法的元年，我们也已经见证了两款CAR-T疗法的上市。这是一种使用患者自身基因工程细胞来治疗特定类型的血液癌症的治疗方法。CAR-T细胞免疫疗法通过把编码嵌合抗原受体（CAR）的DNA注射到个体的T细胞，使CAR蛋白表达T细胞的表面，并指导这些细胞去寻找和破坏肿瘤细胞。

       第一款上市的CAR-T药物-诺华的Kymriah治疗的第一批患者中，约有83％在三个月内达到完全缓解（未检测到癌症）。第二款上市的CAR-T药物是Kite Pharma的Yescarta，它治疗的人群中也有超过50％的人已经完全缓解。

       “兴奋是有道理的，这是该领域的验证。”诺华前首席执行官David Epstein先生如此评价。

       ▲诺华获批的CAR-T细胞疗法Kymriah（图片来源：诺华）

       尽管两款疗法的上市给行业带来了极大兴奋，CAR-T疗法依然存在许多挑战。

       MPM Capital董事总经理Christiana Bardon博士告诉药明康德，细胞和免疫疗法接下来的里程碑突破应该是继续改进这些第一代疗法，将它们拓展到所有的肿瘤类型中。

       首要，CAR-T可能的突破是应用到更广阔的患者群体中，而不是只对少数几种癌症有用。目前，虽然两款CAR-T细胞疗法得到FDA首肯，但它们只适用于一类小众的重症血液癌症患者。Kymriah被批准用于治疗3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者——在美国每年只有几百例。Yescarta则用于两次治疗失败后的成人B细胞淋巴瘤患者，估计每年有7500人符合该条件。

       另外，CAR-T的个体化特性使其制造工艺相当复杂，因此一些公司已经开始研究“通用型”细胞疗法。“通用型”CAR-T疗法在细胞的来源上与传统CAR-T疗法有所不同。在传统CAR-T疗法中，研发人员需要从患者体内提取T细胞，插入嵌合抗原受体（CAR），使T细胞针对癌细胞上的特定抗原，再把这些改造后的T细胞输回到患者体内治疗癌症。通用型CAR-T疗法则可以对异体T细胞进行提前制备，随时提供给患者。此外，它也不受患者自身T细胞质量的影响。

       今年2月，Cellectis公司的UCART123成为首款经过美国FDA批准进入临床试验的通用型CAR-T疗法；8月，该疗法迎来首名罕见白血病患者；后来因为一名患者不幸去世，FDA决定暂停这项试验；对安全性重新设计之后，11月，美国FDA重新对该临床试验继续放行。

       最近，bluebird Bio宣布了一项有希望的1期临床试验数据，使用不同种类的CAR-T疗法来治疗多发性骨髓瘤。但即使CAR-T适用于其他血液癌症，将该技术应用于大多数实体瘤也是困难的。

       在药明康德的免疫疗法独家深度报道中提到的TCR2 Therapeutics，正是一家专注于开发实体瘤的细胞疗法的初创公司。该公司的核心技术是利用T细胞受体（TCR）的潜力，这与传统的CAR-T方法有很大区别。CAR-T的构建体与TCR是分开表达，仅触发部分激活级联反应。采用TCR技术，该公司已经在实体瘤动物实验中看到了持久的癌细胞消除反应。TCR2公司2015年成立，A轮融资高达4450万美元。

       CAR-T疗法的毒性也是需要解决的另一个问题。Kymriah和Yescarta都标明了细胞因子释放综合征的警告，这是一种注射药物后产生的严重的全身免疫反应。毫不夸张的说，在药物起效前，副作用几乎可以致命。

       前不久，Juno公布了去年CAR-T临床试验出现5名患者导致死亡的脑水肿的原因。根据分析结果，这些症状与CAR-T细胞的过快增长有关，而IL-15在其中扮演了关键的作用。如今，从挫折中吸取的经验与教训，不但能应用于Juno公司临床管线中最新CAR-T疗法，也能为整个CAR-T疗法领域带来启示。Juno公司仍然是 “市场上最令人兴奋”的CAR-T公司之一，该公司拥有10多个血液癌症和实体肿瘤临床项目。

       最后，定价也是个普遍关注的问题。医药行业已经表明，CAR-T疗法具有广阔的市场前景。就在Kite Pharma的Yescarta获得FDA批准前两个月，Gilead Sciences以119亿美元重金收购了这家CAR-T新锐。

       CAR-T是先进的免疫疗法，但这只是一个开始。波澜壮阔的细胞疗法时代已经到来。

       2

       基因疗法走向成熟

       FDA预计将在明年初批准第一种创新基因疗法，一种治疗遗传性失明的药物

       脊髓性肌萎缩1型（SMA1）是一种家长不愿听到的诊断结果。由于SMN1基因的突变，这种罕见的遗传疾病会导致肌肉萎缩和运动神经元死亡，使婴儿不能坐直，大多数婴儿不能活到两岁。

       然而，在美国伊利诺斯州开展的一项由AveXis公司发起的临床试验，使15名SMA1型的新生婴儿看到了希望。使用一种由病毒（AAV）把SMN1基因的正常版本输送到体内的基因疗法后，所有参加试验的婴儿不仅能继续活到20个月以上，还能踢腿。现在，大多数参加试验的婴儿都可以坐起来，有的几乎活到了三岁，甚至可以走路和跳舞！这项试验结果以“单剂量基因替代疗法治疗脊髓性肌肉萎缩”为标题，发表在近期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上。

       长期以来，遗传学家一直痴迷于通过病毒往体内输送正常的DNA片段，以此来治疗像SMA这样的遗传性疾病。但是这项技术真正发挥作用是一个缓慢的过程。经过数十年的研究，全世界也仅有两种基因疗法获得批准在欧洲使用，美国FDA还没有对任何基因疗法亮出绿灯。

       AveXis的成功故事和其他痴迷于基因疗法的人正在激励着这个领域向前发展。另一个例子是Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna，这是一种一次性治疗遗传性视网膜病变（IRD）视力丧失的方法。10月份，FDA顾问委员会一致建议批准该药物，预计FDA将在明年初批准该药物，有望成为美国首个用于遗传病的基因疗法！

       此外，Spark和BioMarin公司都拥有领先的基因疗法研发项目，修复血友病患者体内导致血液凝结蛋白缺失的基因。Spark公司的主导基因疗法SPK-8011针对A型血友病，目前正在进行1/2期剂量递增临床试验并显示出良好效果。BioMarin的A型血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec（曾用名BMN 270）凭借1/2期临床试验的积极结果，于今年10月获得了FDA的突破性疗法认定。

       在整个行业，有超过300个基因疗法的试验正在进行中，还有数百个正在招募患者。AveXis首席执行官Sean Nolan先生表示：“曾经被认为是科学实验的东西即将成为现实。”

       马萨诸塞州大学医学院Horae Gene Therapy Center and Viral Vector Core的主任Guangping Gao博士说，该领域仍然面临许多挑战。首先，在包括肺，肌肉和大脑在内的一些器官中进行基因治疗仍然很困难。而大规模制造“将是一个难以解决的问题”。改变现有的精致但小规模的生产方法，可能会降低该疗法的效果。

       Sangamo公司的首席执行官Sandy Macrae博士告诉药明康德，“基因组医学领域真正腾飞在于药物输送的创新。目前，我们使用AAV，它对某些器官具有强烈靶向性，如肝 脏。解决其他器官的给药机制，将会使基因编辑能够应用于其他疾病领域。” Sangamo的管线专注于罕见的遗传疾病，进展最快的是关于血友病A，血友病B，MPS I（Hurler综合征）和MPS II（亨特综合症）的几项主要的临床计划。

       成本是另一个关注点。Spark建议其药物的一次性价格可能是100万美元。如果第一次基因治疗不能奏效，那么患者就会失去运气，因为AAV病毒会引起免疫反应。以前接触过AAV的人，也可能不会对这种基因治疗有反应。

       药明康德专访的许多专家和投资者都认为，基因编辑具有类似“手术刀”的潜力，可以从根本上治疗从癌症到罕见遗传病的大量疾病。基因编辑技术可能代表了药物研发的新纪元。

       3

       医药行业并购走向“新常态”

       业内观察人士表示，2018年的并购活动可能会有所回升

       2017年，医药行业的并购活动相对健康，规模最大的两项交易分别是：强生公司（Johnson＆Johnson）以300亿美元收购Actelion，Gilead Sciences 近120亿美元收购Kite Pharma。

       虽然今年的并购交易总额应该达不到2014年和2015年的高位水平，但安永会计事务所（Ernst & Young）认为这是医疗保健行业的“新常态”，这里的医疗行业定义包括药品和医疗设备。平均而言每年约有2000亿美元的医疗保健交易完成；而2017年前三个季度的交易金额是1700亿美元。

       ▲2017年医药行业最大的交易名单（药明康德根据公开信息整理）

       4

       早期生物技术投资爆发

       CRISPR，微生物等领域的大量领先生物技术公司成立

       以生命科学为重点的风险投资公司在2017年为医药行业注入了大量资金。基于研究驱动的生物技术公司继续进行了大规模的首轮筹款活动，一些基于平台的药物开发公司吸引了大量资本。其中值得注意的趋势是企业试图“靶向不可成药性靶标”，寻找非传统途径来攻击困难靶标。例如，风险投资支持的创新公司正在研发靶向RNA的小分子药物，开发治疗实体瘤的下一代细胞疗法，并设计出能够降解无用蛋白质的双功能小分子。

       ▲2017年对生物技术公司早期投资事件汇总（药明康德根据公开信息整理）

       转眼间，2017年只剩下最后的几周了。这一年，哪些新闻给你留下了最深的印象呢？在留言里告诉我们你的答案吧！

       参考资料：

       [1] YEAR IN PHARMA(c&en)

       [2] Companies Rush to Develop ‘Utterly Transformative’ Gene Therapies

       [3] Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges [4]