Activation of the G alpha subunit of a G-protein-coupled recepto

       GPCR与药物研发

       绝大多数药物靶点可归类于五大家族分子：GPCR、离子通道、激酶、核激素受体以及蛋白酶类。长久以来，GPCR一直是最让人感兴趣的药物靶点，不仅调节着类别众多的生理学过程，还具有很多位于细胞表面的可成药位点。据统计，在目前全球治疗性药物市场中，靶向GPCR的药物占比高达27%；该类别药物在2011-2015年间销售额约8900亿美元。GPCR也是人体中最大的膜蛋白家族，总共约有800个成员(其中约有400种为嗅觉受体分子，本文不做讨论)；根据不同的分类标准，GPCR超家族可被分为多个亚类型，并且配体具有很高的多样性，如离子、小分子信号分子、脂类、多肽以及蛋白等。

       伴随着受体药理学的最新进展、结构生物学所取得的突破以及生物技术领域的创新，GPCR领域的药物发现也出现了很多新趋势、新动向。不同于直接作用于内源性配体的结合位点，通过别构位点来对GPCR活性进行调节，可以改变受体的结构、动力学参数及功能，从而实现潜在的治疗应用领域的优势，如提高药物在空间及时间角度的选择性。另外，科研界对GPCR激活机理的认识也在深入，如“偏好性激活“概念的出现，某些物质可以偏好性的激活所需要的胞内信号通路，而将对其他信号通路激活所造成的副作用降至最低。尽管目前靶向于GPCR家族的药物大部分是在没有高分辨率晶体结构基础上所开发出的，但44种单独受体以及205种配体-受体复合物晶体结构的解析，为基于结构的药物开发及理性设计奠定了良好的基础。在所有的非嗅觉受体类GPCR分子中，有130种(占比33%)为多肽或蛋白分子的受体，有望成为生物药开发的潜在靶点；而伴随着蛋白-蛋白相互作用研究技术的进步，以及特异性抗体及衍生物分子技术的提高，更多的受体有望成为药物靶点。

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       本文即对所有的已上市GPCR药物及处于临床试验阶段的药物进行了深入分析，从而揭示出靶向GPCR药物领域在分子类型、药物靶点以及适应症方向的新趋势；同时对该领域的生物制剂、变构调节剂、老药新用开发、偏好性信号传导相关的GPCR结构数据及配体进行了分析。同时我们还列出了最有可能上市的药物列表，并对GPCR家族中药物学尚未开始探索的靶点及相关联疾病进行了评估，以期抛砖引玉。

       靶向GPCR的已上市及在研药物

       靶向GPCR药物分子统计

       目前所有美国获批上市药物可在FDA数据库中查询；进入临床研究阶段的药物信息可在NIH中的ClinicalTrials.gov中进行查询，该网站覆盖了全球超过256000项临床研究；另外还有些商业化的数据库，如CenterWatch’s Drugs的临床研究数据库包含了超过4000类处于临床Ⅰ期至Ⅳ期的化合物。但上述数据库无一是从临床研究的药物靶点视角来进行汇总整理，对药物靶点的理解需要结合其他一些公共开放型数据库资源的信息，如Drugbank、Pharos、OpenTargets以及研究文献和制药公司所公开批露的药物相关信息。

       表1. New molecular entities acting via GPCRs approved by the FDA since 2014

       通过对上述信息资源的整理，我们最终确定了475种靶向于GPCR分子的已上市药物，在所有FDA批准药物中占比约为34%，同之前他人报道较为一致。近些年GPCR药物研发领域进展迅速。在过去的5年里，FDA批准了69种靶向于GPCR分子的新型药物分子上市，其中2014年之后的获批药物总结如表1。最近获批的靶向于GPCR分子的药物为abaloparatide，是一种甲状旁腺激素相关蛋白[PTHrP(1-34)]类似物，能与甲状旁腺受体1结合，从而起到调节代谢，促进骨骼形成的作用；其用于治疗用于患有骨质疏松症风险的绝经后女性。另外有321类分子处于不同的临床研究阶段，令人感兴趣的是，其中有60种(占比68%)所作用的GPCR靶点之前尚未有药物获得批准上市。

       Fig 1. GPCR drug targets.(http://www.gpcrdb.org/drugs/drugmapping)

       Fig 2. Major GPCR families that are established drug targets and targets of agents in clinical trials

       为便于了解作用于GPCR的已上市及在研药物靶点分布，我们以GPCR超家族树的形式进行展示，并对已知GPCR靶点占比进行了比较，如图1、图2所示。475种已上市GPCR药物通过作用于108种分子而发挥功效，在所有人类非嗅觉GPCR分子中占比高达27%。其中Aminergic Receptors所有成员均有对应药物获批上市，药物总数为314。现有药物靶点所对应的不同药物数平均值为10.3，据此推断靶点空间应用已接近饱和，因而确定新的成药性受体靶点用于药物开发迫在眉睫。新靶点的确认和开发尤其适用于具有大量未满足的医疗需求的疾病以及目前很少可行靶点的适应症，如阿尔茨海默病等。