(图片来源于MedSci)

       2017年12月8日罗氏旗下基因泰克发表了一份研究性文章，其在一项Tecentriq治疗膀胱癌的临床中发现，TGF-β蛋白的存在会帮助癌细胞免于免疫细胞的锁定，同时在小鼠模型中TGF-β抑制剂与免疫检查点抑制剂组合使用可增加T细胞对肿瘤的杀伤效果。

       Tecentriq（atezolizumab）于2016年5月18日获FDA批准用于治疗膀胱癌，是一种靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂，用于阻断PD-1/PD-L1间的相互作用，通过调节T细胞活性来提高对肿瘤细胞的杀伤性。2011年3月，百时美施贵宝抗CTLA-4抗体Yervoy（lpilimumab）获FDA批准用于治疗黑色素瘤，成为第一款免疫检查点抑制剂治疗用药。此后，免疫检查点抑制剂如雨后春笋般出现，Opdivo(nivolumab，百时美施贵宝，2014.7)、Keytruda(pembrolizumab，默沙东，2014.9)、Tecentriq（atezolizumab，罗氏，2016.5）、Bavencio(avelumab，辉瑞&默克，2017.3)、Imfinzi(durvalumab，阿斯利康，2017.5)。此外，免疫检查点抑制剂的适应症还在不断增加，并且还通过联合用药（免疫-免疫、免疫-化药）的方式增加治疗效果，可谓是喜报连连。

       免疫检查点抑制剂在抗癌界美名远播、备受关注，为众多癌症患者带来了希望，但是这种肿瘤免疫疗法对于70%-80%的患者效果仍然不理想。为探寻免疫检查点抑制剂在治疗肿瘤时被抑制的机理及如何去除这种抑制，世界各地学者纷纷着手进行研究。

       近日，基因泰克的研究人员带来了他们的喜讯，其在对Tecentriq治疗膀胱癌患者的数据的分析中发现了抑制免疫检查点抑制剂作用的线索。通过对300名患者的治疗结果进行分析，包括免疫组织化学、全基因组测序和RNA表达量等方法，研究人员发现了三种对抗肿瘤具有影响的蛋白，其中两种具有促进作用，另一种具有抑制作用。

       在免疫检查点抑制剂作用受到显著抑制的患者体内，研究人员发现了高表达的T转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）。进一步探寻其作用机制，研究人员发现了三种类型的肿瘤微环境：T细胞缺失（25%）；T细胞被基质微环境所困而不能接近癌细胞（50%）；T细胞成功杀伤肿瘤细胞（25%）。

       Sanjeev Mariathasan教授（文章的第一作者）对于"T细胞未接近癌细胞"提到，癌细胞可能分泌一些环绕癌细胞的细胞因子，由此组成的微环境就如一个个套索一样将T细胞困住，使其不能抵达癌细胞发挥作用。"T细胞未接近癌细胞"微环境中发现了高表达的TGF-β及由其诱导的基质基因，推测其可能参与将癌细胞与T细胞隔离。

       TGF-β在癌细胞成长中扮演着"墙头草"的角色。在正常细胞中或癌细胞成长早期，TGF-β是一种癌细胞抑制剂，其可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡及自噬。而随着癌细胞的成长，癌细胞可将TGF-β收为已用，促进癌细胞运动、侵袭、转移和肿瘤干细胞的维持等。根据目前对TGF-β的了解，对TGF-β活性的抑制可能会减缓癌细胞的发展。

       为验证TGF-β的作用，以及是否可通过抑制TGF-β活性来提高Tecentriq的治疗效果，Mariathasan教授的团队构建了一个"T细胞未接近癌细胞"的小鼠模型，并采用四种不同的用药方式：对照组、抗PD-L1组、抗TGF-β组、抗PD-L1和抗TGF-β组合。抗PD-L1和抗TGF-β的联合用药降低了基质中TGF-β的活性，更多的T细胞成功抵达癌细胞，降低了肿瘤的大小。

       Mariathasan教授表示这项发现的前景远大，"这项研究表明抗PD-L1和抗TGF-β的联合用药可以对肿瘤微环境进行改造，从而促使T细胞进入肿瘤发挥作用。"他补充到，在其他癌症如胰 腺癌、肺癌和结肠癌中，T细胞达到肿瘤的水平都比较低而导致效果无几，而这样的组合用药疗法会为更多的患者带来希望。复杂的肿瘤微环境一直是癌症学者头疼的问题，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞、细胞因子、抑制免疫靶点等组成了一道"墙"，阻碍T细胞接近癌细胞发挥杀伤作用。如果可以对肿瘤微环境进行改造，帮T细胞打通这堵"墙",肿瘤免疫疗法定会发生爆发式增长，其中必包括免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T疗法。

       Erik Meulmeester等学者已经揭示了TGF-β是如何促进癌细胞扩散以及帮助癌细胞逃避T细胞杀伤的机理，如下图所示，TGF-β使癌细胞变得更具有侵略性、扩散性。此外，TGF-β还会抑制CD4+和CD8+的活性，从而帮助癌细胞逃脱T细胞杀伤，构建阻碍T细胞的肿瘤微环境。

       癌细胞生长促进剂TGF-β作用机理

       （图片来源于The dynamic roles of TGF-β in cancer）

       阻断TGF-β的信号通路及TGF-β抑制剂均可间接的抑制肿瘤生长。TGF-β受体TGF-βR1抑制剂SB-431 542、SD-208及Ki26894等均可阻碍其信号通路，从而降低癌细胞的侵略性和扩散性等。关于TGF-β抑制剂的研究目前处于临床阶段的较多，且因为安全性都还没有取得明显的进步，这次罗氏的发现无疑将促进TGF-β抑制剂的发展，或许TGF-β抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合疗法会成为未来的发展方向。

       参考来源：

       1. Roche uncovers clues to improving checkpoint inhibition in cancer；

       2. Researchers discover resistance mechanism to checkpoint inhibitors and how to reverse it；

       3. The dynamic roles of TGF-β in cancer。

       作者简介：知行，生物化工硕士，现从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。