美国Vivus公司于当地时间2018年8月27日发布消息称，该公司近日公布的一项旨在评价Qsymia（盐酸芬特明/托吡酯复方胶囊）心血管安全性的回顾分析研究结果显示，Qsymia能降低超重/肥胖者的重大不良心血管事件（MACE）的风险。

       无独有偶的是，2018年7月中旬，日本卫材公司公布了一项旨在评价盐酸氯卡色林（商品名Belviq）长期用药的心血管安全性的临床试验的研究结果。该项代号为CAMELLIA-TIMI 61的临床试验是FDA对盐酸氯卡色林上市后要求的一部分，共纳入了12000名受试者，其结果证明，盐酸氯卡色林长期用药不仅不会升高心血管事件的发病风险，还能降低2型糖尿病的发病风险，并改善包括血压、血脂、血糖与肾功能在内的多种心血管风险因子。

       Qsymia与Belviq是FDA在2012年批准的两种食欲抑制剂类减肥药，然而这两种药物却一直因为心血管安全性而备受质疑。因此，如前所述的两项临床研究结果的公布不仅能降低业界关于Qsymia与Belviq心血管安全性的担心，还有望为两种减肥药一直处于疲软状态的市场，甚至是整个减肥药市场注入新的活力。

       1、Qsymia，盐酸芬特明/托吡酯复方

       虽然已是事隔数年，笔者仍然清晰得记得2012年当美国FDA的专家顾问委员会以全票通过的结果，表示支持FDA批准Vivus公司的Qsymia用于治疗肥胖症时，业界一片哗然。数日之间，“有史以来效果最明显的减肥药”等各种溢美之辞纷至沓来，原研方Vivus公司也有凤凰涅槃后的意气风发，满怀信心地想大赚一笔。毕竟，此前FDA已经两次拒绝Qsymia的上市申请，此次获得专家委员会的全票认可不得不说是历经九九八十一难后的取得真经。而且Qsymia的减肥效果也得到了大量临床试验的支持，甚至2016年《柳叶刀》杂志发表的Bray的综述性研究也将Qsymia的减重效果（-7.8%）评为”robust”（强效的）。

       然而，被寄予厚望的Qsymia上市后的市场表现却令人大跌眼镜（图1）。虽然总销售收入整体上保持增长的态势，但其一直未超过1亿美元，离当年赛尼可每年8亿美元的销售额峰值相去甚远。而且随着促销、减价活动成本的增长，2015~2017年的净销售收入逐年走低。更加可怕的是，虽然Vivus在促销、减价方面花费了相当巨大的成本，Qsymia的处方量与发货量却逐年走低（图2），这或许可以说明，Qsymia已经在逐步丧失其对消费者的吸引力。

       除了销售额与处方量的逐年走低，Qsymia的全球市场开拓也屡屡碰壁。在欧洲，EMA下属的CHMP于2012年10月出于其对Qsymia（欧洲地区拟用名称Qsiva）心血管安全性与潜在滥用风险的顾虑，而对该药的MAA给出了消极的评价意见，此后Vivus即停止了在欧洲申报Qsymia的努力。在亚洲，Vivus公司的中国合作方杭州泰格医药科技股份有限公司曾经两次向CDE申报Qsymia，但均被驳回，而申报仿制该药的国内企业也全军覆灭。虽然Vivus公司在2018年第二季度季报中声称，该公司于去年12月与Alvogen公司达成了韩国地区Qsymia的供货协议，但笔者认为韩国市场对Qsymia整体销售额难以起到令人满意的贡献。

       2018年8月22日，Zacks Equity Research发表的一篇题为Vivus’ Qsymia Falters in a Highly Competitive Market的文章指出，虽然Vivus公司为Qsymia的推广做出了很大的努力，然而2018年上半年，Qsymia的销售额仍然骤降20.6%。此外，包括Qsymia在内的大多数减肥药均被排除在医保体系之外，随着减肥药市场竞争的日趋白热化，Qsymia的市场扩展将日益艰难。

       2、Belviq，盐酸氯卡色林片

       Belviq是Arena Pharma开发的一种5-HT2C受体激动剂类食欲抑制剂，该品种在很多方面与Vivus的Qsymia有着相同的特点，甚至是同命相怜之处，比如均于2012年获FDA批准，同为食欲抑制剂，FDA的申报历程同样一波三折，都被挡在了欧洲市场之外，都因为心血管安全性而备受质疑。比Vivus公司稍稍幸运的是，Arena公司抱到了卫材公司的大腿，尽管如此，Belviq的市场表现与Qsymia一样令人失望。

       另一点稍让Arena 公司欣慰的是，Belvqi在中国的申报前景似乎好于Qsymia。中国CDE于2016年2月向卫材公司颁发了氯卡色林的临床试验许可，国内企业的临床申报均已获批准，但暂无临床试验公示信息。2018年7月底，卫材公司宣布将中国地区（包括香港与澳门）的氯卡色林开发与销售权转让给CY生物技术公司，此前氯卡色林已在中国台湾省上市。

       3、Contrave，盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮片

       如果说Qsymia与Belviq的市场只是让原研公司大失所望，Contrave则成了原研Orexigen公司的绝唱。由于资不抵债，Orexigen于今年3月宣布申请破产保护，这一消息多少让笔者觉得有点意外，因为一直以来，笔者都主观地为认为Contrave是近几年上市的口服减肥药中的幸运儿。比如，Contrave是EMA批准的唯一的新型口服减肥药（商品名：Mysimba），也是唯一被英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）纳入国家卫生服务体系的减肥药，而Contrave在其他国家与地区的申报与推广情况也似乎优于Belviq与Qsymia。

       然而，后来笔者发现，Contrave所面临的困境并不仅仅是原研方的债务问题。早在2015年5月，FDA就因为Orexigen公司过早披露Contrave的心血管安全性数据而对其进行了处罚，并要求其重新对Contrave的长期心血管安全性特征进行评价，据称相关的临床试验将一直进行到2022年。如今，虽然Qsymia与Belviq的市场是否能有所起色尚是一个未知数，但至少心血管安全性已获确证，这使得Contrave大大黯然失色。

       4、Saxenda，利拉鲁肽注射剂

       诺和诺德的Saxenda是已上市药品新适应证开发的成功安全，其活性成分GLP-1利拉鲁肽自2010年获FDA批准（商品名Victoza）以来，已经是GLP-1受体激动剂市场的霸主。根据诺和诺德公司的年报信息，2017年Victoza的全球销售额约为36亿美元，占据了50%的GLP-1市场份额。FDA于2014年底批准了Saxenda，这更是让利拉鲁肽锦上添花，同样根据诺和诺德公司的年报信息，Saxenda在2017年的全球销售额分别为4.0亿美元，同比增长62%，而且截止2018年1月底，Saxenda已在全球25个国家上市，其全球市场覆盖率仅次于奥利司他。

       Bray等人的综述指出，Saxenda的减重效果（-7.4%）仅次于Qsymia（-7.8%[中剂量]、-9.8%[全剂量]），而且该药还具有良好的安全性特征。2017年12月，诺和诺德公司向FDA递交了Saxenda LEADER试验的研究结果，以寻求FDA增加Saxenda的有效性数据。LEADER试验结果证实，利拉鲁肽1.8mg与安慰剂相比能使并发2型糖尿病与心血管疾病的患者心血管死亡、非致死性心肌梗塞与非致死性卒中的风险降低13%。

       然而，Saxenda每月1000美元的治疗费用让人望而生畏，而且由于需要注射给药，因此降低了Saxenda的顺应性与依从性。

       5、Xenical，奥利司他胶囊

       Xenical是由罗氏公司于上个世纪90年代末推出的脂肪酶抑制剂类减肥药，大量的临床试验证实了该药对各种并发症的超重/肥胖者的有效性与安全性，其有效性包括减重、减腰围、改善血脂代谢特征、降血压、降低2型糖尿病发病风险等。比如，Sahebkar A等人一篇纳入33项随机化对照试验与9732名受试者的荟萃分析结果显示，奥利司他能显著降低超重/肥胖者的体重（WMD：-2.12kg，P此外，奥利司他对多囊性卵巢综合征（PCOS）的效益也越来越受关注，比如今年4月份我国首都医科大学的研究人员发表于Gynecologic Endocrinology And Reproductive Medicine的一项随机化、平行组、双盲临床试验的结果显示奥利司他能显著增强达英-35（炔雌醇环丙孕酮片）降低雄激素的效果。

       奥利司他于本世纪初进入中国（商品名赛尼可），并在几年后转变成处方药与OTC的双跨品种。2010年，重庆植恩成为首家实现奥利司他国产化的国内企业（雅塑胶囊、艾丽胶囊），随后的几年间，浙江海正药业（来利片）、鲁南制药（舒尔佳胶囊）、杭州华东制药（卡优平胶囊）与新兴的中山万汉制药相继加入了奥利司他的竞争行列，有报道称，2016年上半年奥利司他产品市场占比如图4所示，而作为国内唯一的化学减肥药，奥利司他在2016年上半年零售减肥产品市场所占份额如图5所示。

       另据碧生源公司的年报信息，由该公司负责销售的来利片在2017年实现6269万元的销售额，在奥利司他TOP5产品中占比53.82%，依此计算，2017年全国奥利司他整体市场规模仅为约1.2亿元。

       近年来，超重与肥胖已经成为全球各国共同面对的公共卫生难题。世界卫生组织（WHO）下属的全球疾病负担2015肥胖症协作组于2017年发表的调查研究结果显示，2015年，全球范围内6.037亿名成人（5.882亿~6.198亿）与1.077亿名儿童（0.987亿~1.184亿）患有不同程度的肥胖，在成年人群与儿童人群中分别占12.0%与5.0%的比例。

       此外，该项研究还发现，包括中国在内的70多个国家的肥胖人群在近35年内增长了一倍多。具体到我国而言，根据国家体育总局与教育部于2015年25日发布的《2014年国民体质监测公报》，2014年，我国成年人和老年人超重率分别为32.7%与41.6%，较2010年分别增长0.6和1.8个百分点；成年人和老年人的肥胖率分别为10.5%与13.9%，较2010分别增长0.6%和0.9个百分点。虽然检出率的增长幅度有所减缓，但超重与肥胖仍然是影响我国成年人和老年人体质的突出问题。此外，我国儿童与青少年肥胖的发病形势亦日趋严峻。

       与超重/肥胖日益严峻的发病形势形成鲜明对比的是低迷的减肥药市场，虽然国外指南均将药物治疗作为体重控制与管理的重要辅助手段，但近年来上市的减肥药大多市场表现平，甚至折戟沉沙，大多数市场研究报告均将其归因于新上市减肥药昂贵的价格，且由于未被纳入医保体系而降低了其可接受度。

       虽然国外减肥药的品种间竞争日趋激烈，但国内的减肥药市场却是奥利司他一枝独秀，而且由于Belviq、Saxenda等新型减肥药进入中国市场尚需一段时间，因此在今后的数年之间，奥利司他仍然将会是国内唯一的减肥药。然而，需要指出的是，面对着保健产品的竞争，以及公众对减肥药的认可度尚有待进一步提高，奥利司他的国内开拓之路异常曲折。而且随着碧生源、中山万汉制药等公司的加入，奥利司他的厂家间市场竞争将越来越惨烈。