2018 年9月初，国家药品监督管理局连续发布了四个（种）药品的修订说明书的公告（2018年第58号、59号、62号、63号），要求对万通筋骨片、谷胱甘肽注射液、含可待因感冒药以及刺五加注射液说明书的警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】以及【儿童用药】项中的几项进行修订，截止至文章发稿日，本年度国家药品监督管理局已发布了28份药品说明书修订的公告，其中包括倍受关注的参麦注射液、柴胡注射液、丹参注射液、双黄连注射液、血塞通及血栓通注射液等一系列中药注射液修订说明书的公告。

       说明书的修订是根据不良反应监测及评估的结果而定的，实际上是药物警戒的一部分；中国药监机构2017年6月加入ICH，现在已一年有余；随着全球制药业的蓬勃发展，新药开发不断投入，新技术得以应用，人类疾病得到治愈和改善的机会不断加大，随之药品的安全性问题也受到越来越多的关注。我们置身于全球格局中参与制药业的全面国际竞争，必须积极参与国际化规则的学习和制定，进而不断提升国内制药行业的创新能力和国际竞争力。今天我们就重点了解一下全球化背景下国内外药物警戒管理现状和发展趋势：

       药物警戒一词，英文是Pharmacovigilance，最早起源于法国，由"Pharmakon"(意为药、药学)和"Vigilance"（意为警戒、警惕）组合而成，缩写为PV。目前WHO对药物警戒的定义普通得到认同：即为发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。

       美国

       美国FDA是全球最有权威的药监机构之一，其致力于本国食品、药品的安全健康发展，拥有较健全的药物警戒体系，美国药物警戒监管体系分三个层面：法律，法规和指南文件，从源头上保障和促进了药物警戒工作的实施和开展。

       FDA药物警戒工作主要由药品评估与研究中心（CDER）承担，CDER主要职责为新药上市前对其进行评估，监督市场上销售的药品，其内设有监测与流行病学办公室（OSE）和新药办公室，OSE又下设三个部门：药品风险评估部，药品治疗错误和技术支持部，监测研究和信息支持部。另外，2005年FDA还新成立了一个机构，药品安全监督会（DSOB），直接向CDER负责，主要处理与药品不良反应相关的争端和制定药品安全监督的政策规定。

       美国有完善的药品安全性信息和和不良反应报告制度（Mebwatch报告制度），FDA内部各部门分工协作模式详见图1。

       图1 FDA警戒信息处理及利用流程图

       欧盟

       欧盟开展药物警戒较早,具备比较完善的药物警戒体系, 欧盟药物警戒体系的监管也分三个层面：指令、法规和指南，欧盟药物警戒体系法规的主要建立历程详见下表。

       表1 欧盟药物警戒体系的法律框架主要法规文件

       欧盟药物警戒体系中，EMA在药品批准和监督方面起关键作用，它的职责主要是协调欧盟药物警戒工作，包括建立并维护Eudravigilance数据库、建立定期安全性更新报告（PSURs）存储库、建立并维护欧洲药品监管机构门户网站、制定药品信息电子化提交格式、定期审查药物警戒活动、评估风险管理体系以及与WHO的合作等。此外上市许可持有人（MAH）负责保障药品整个生命周期的安全，而成员国药品监管机构会对MAH的经营场所、记录和药物警戒主文件进行检查。

       目前欧盟药物警戒实施的基本准则就是欧盟药物警戒实践指南（GVP），内涵16个模块：包括药物警戒系统及质量体系、药物警戒系统主文件、药物警戒检查、风险管理体系、药品不良反应的管理和报告、定期安全性更新报告（PSURs）、上市后安全性研究（PASS）、信号管理、补充监测、药物警戒的公众参与、安全信息沟通以及风险最小化措施的工具和效用指标、国际合作、安全信息交流以及风险最小化措施。通过该指南建立的新欧盟药物警戒制度基本上覆盖了药品的整个生命周期，在药品安全评估和监管行动之间建立了更强的联系。

       国内

       国内，人们往往把药物警戒等同于药品不良反应监测，实际上药物警戒并不只是简单的药品不良反应（ADR）监测，它是以ADR监测为核心逐渐往外扩张的过程，我国药物警戒工作起步较晚，整个体系大致可分为以下几个阶段：

       1989-1999年的试点工作为准备期。1989年，卫生部在中国生物制品鉴定所设立了ADR监察中心。此后，我国各省、自治区、直辖市相继成立药品不良反应监测中心。1998年《药品生产质量管理规范》中提出了制药企业应设立投诉与ADR报告制度。

       1999-2004为初步发展期。1999年，国家药监局与卫生部组织制定并发布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》，对ADR监测工作的具体内容做了详细规定，这标志着我国药品不良反应报告制度实施的开始；同年国家药品不良反应监测中心（前身为原卫生部ADR监察中心）成立；2001年修订的《药品管理法》中，明确规定我国实行药品不良反应报告制度；2002年《医疗机构药事管理暂行规定》颁布，2003年《药物临床试验质量管理规范》开始实施，推动了药物ADR预警机制的建立。

       2004-2011 为快速发展期。2004年3月，卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）联合发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，加大了ADR监管力度，要求制药厂家、药品流通者和卫生组织必须对所有的不良反应进行监测和报告。截至2004年底，我国各省、自治区、直辖市均成立了药品不良反应监测中心，这提示我国药品不良反应监测组织体系框架初步形成。

       2011年之后为稳步发展期。随着2011年新修订《药品不良反应报告和监测办法》的实施，我国药物警戒体系进入稳步发展期。

       目前我国的药物警戒体系一般分为国家、省、市、县四级药品安全行政监管体系，各级药品不良反应监测机构是开展ADR监测与评价的技术支撑体系。经过这二十多年的不断探索和发展，各级监测机构不良反应报告方式经历了纸质填报、单机软件填报和智能化网络直报的变迁，同时药品不良事件的发现、报告、处理、风险控制和应急管理水平也在不断提高，但从整体来看与欧美发达国家相比，在责任主体的划分、药品监测的生命周期、数据的收集、挖掘与管理、警戒信息的公开以及风险管理的应用等方面还有一定的差距，

       无论如何，随着市场的全球化，必然带来药政监管的全球化。其中PV工作的规范化和科学化，是不可阻挡的。中国制药人积极学习和参与PV工作，才是企业合规、平稳运营的基础。

       参考文献：

       1.欧盟药物警戒体系建立运行与实施；

       2.FDA官网

       3.EMA官网

       4.CFDA官网

       5.NMPA官网

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。