近日，基石药业（苏州）有限公司（简称“基石药业”）在海外连续提交了三个其自主研发的新药临床试验申请，分别是新型抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）全人源单克隆抗体CS1002、程序性死亡受体1（PD-1）抗体CS1003以及丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)小分子抑制剂CS3006。

       CS1002是由基石药业独立开发的以CTLA-4为靶点的一种全人源免疫球蛋白IgG1单克隆抗体。前期研究结果已经表明，CS1002具有高度的选择性、特异性，以及较强的亲和力，有望为广大癌症患者提供一种新的治疗选择。未来在CS1002临床研究中，在对其进行单药临床研究的基础上，将主要开展与其他候选新药联合用药的临床研究。

       细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又称CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质。CTLA-4可通过与其配体B7.1和B7.2分子结合后抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此，阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。CTLA-4为包括肿瘤在内的许多疾病的免疫治疗提供了新方法。

       目前，百时美施贵宝（BMS）的Yervoy（Ipilimumab）是全球范围内唯一一款上市的CTLA-4抑制剂，Yervoy尚未在中国上市。已获得的生物活性功能检测结果表明，CS1002对人CTLA-4具有较强的亲和力，效果与Yervoy相当。

       CS1003是通过杂交瘤技术平台开发的一种针对PD-1的全长、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4)单克隆抗体，公司拥有该分子的全球开发权利。已有的研究结果表明，CS1003在体内试验中表现出了良好的耐受性和有效性。在获得澳大利亚Scientia临床研究中心（Scientia Clinical Research）所属中心伦理委员会的批准后，公司将在实体瘤患者中开展I期临床研究。

       基石药业科学事务高级副总裁王辛中博士表示：“CS1003除了具有高亲和力及特异性之外，还识别鼠的PD-1。这个特点将极大加强公司临床前研究，尤其是拓宽利用肿瘤鼠模型组合用药的试验研究，加速以PD-1为主干与靶向药物及其他肿瘤免疫药物组合药效评估，快速开发新的更加有效的临床治疗方案，早日惠及患者。”

       PD-1全称为细胞程序性死亡受体1，是一种主要表达在T细胞上的抑制性受体，在正常生理情形下，PD-1会通过与程序性死亡配体1或配体2（PD-L1 / PD-L2）结合抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，进而起到保护机体免受自身免疫系统攻击的作用。然而，研究发现，在人类的多种实体瘤以及一些血液恶性肿瘤细胞表面上也有大量表达的PD-L1分子，肿瘤细胞可以通过这些PD-L1分子与T细胞上的PD-1的结合成功逃避机体免疫系统的识别和攻击。PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂类的抗癌药物可以阻断这种“肿瘤免疫逃逸机制”，恢复患者机体内的免疫系统功能。

       ▲PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂类的抗癌药物可以阻断这种“肿瘤免疫逃逸机制”，恢复患者机体内的免疫系统功能。（图片来源：Nature官方网站）

       目前，全球范围共有两款获批的IgG4型PD-1单抗，分别是百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和默沙东（MSD）的Keytruda（pembrolizumab）。不过，与大多数只能识别人源PD-1的抗体相比，基石药业开发的CS1003抗体可以同时识别人源和鼠源的PD-1，在同源小鼠肿瘤模型的有效性测试中有很大的优势。

       CS3006是由基石药业独立开发的一种具有高度选择性的MEK 1/2抑制剂，可通过与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK靶点结合来抑制肿瘤细胞的生长。前期研究已经显示，CS3006具有良好的临床前药代动力学特性，并在动物肿瘤模型证实与抗PD-1抗体药物具有协同作用，联合用药有望提高肿瘤患者治疗的有效率，在更为广泛的癌种中起到治疗作用。

       基石药业首席医学官杨建新博士表示：“已有同类药物在临床试验中证实，MEK抑制剂和免疫治疗的联用在某些对免疫治疗没有明显疗效的适应症上获得了突破性的进展。CS3006作为特异性的MEK抑制剂，不仅可以与公司已有的肿瘤免疫骨架产品相联合，还可以与公司产品管线中的其他靶向药物相联合，开发出对多个癌种更加有效的联合治疗方案。”

       Ras/Raf/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号转导通路之一，该通路存在于大多数细胞中，且与多种细胞功能相关，可参与调节细胞生长、增殖、凋亡等多种生理过程。丝裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它可激活ERK，是Ras与Raf的下游应答因子。通过抑制MEK的活性可以影响肿瘤的生存、增殖与分化。

       目前，国际上已上市的MEK抑制剂有诺华（Novartis）的曲美替尼（trametinib）和罗氏（Roche）的Cotellic（cobimetinib）。其中，曲美替尼于2013年在美国获批上市，适应症为单药治疗BRAF V600E或 V600K突变的不可切除或转移的黑色素瘤；于2014年获得另一新适应症，为与达拉菲尼联合用于BRAF V600E或 V600K突变的不可切除或转移的黑色素瘤；于2017年再次获得适应症扩大，为与达拉菲尼联合用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。Cotellic于2015年在美国获批上市，适应症为vemurafenib联合用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移的黑色素瘤。前期研究已表明，基石药业的CS3006在肿瘤细胞系中显示出了与曲美替尼相当的MEK1/2激酶抑制活性，以及比曲美替尼更有效的抗细胞增殖活性。

       ▲基石药业首席执行官江宁军博士

       “公司成立至今，在短短的18个月时间内，我们不仅成功将我们的PD-L1单抗CS1001在中国推进到了I期临床阶段，而且还在全球研发战略布局上迈出了重要的步伐。”基石药业首席执行官江宁军博士表示：“2017年12月，我们已经顺利完成三个候选新药国际临床试验申请，这将进一步丰富公司未来在免疫联合治疗方面的临床研究策略，加速推动一批肿瘤创新药物及治疗方案早日成功上市，满足广大病患的医疗需求。”

       参考资料：

       [1] 基石药业首次在澳大利亚提交临床试验申请

       [2] 基石药业在澳大利亚提交PD-1单抗CS1003临床试验申请

       [3] 再报佳音！基石药业第四个抗肿瘤新药CTLA-4单抗(CS1002)提交全球临床试验申请