罕见病是一类发病率很低的疾病的总称,又被称为"孤儿病"。根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的定义,患病人数占总人口的0.065%~0.1%的疾病即可被定义为罕见病。不过,世界各国根据自己国家的具体情况,对罕见病的认定标准存在一定差异。例如,美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人(或发病人口比例小于1/1500)的疾病;日本将罕见病定义为为患病人数少于5万(或发病人口比例为1/2500)的疾病;欧洲将发病率低于1/2000的疾病定义为罕见病。中国则尚无明确的罕见病的定义，但很多专家普遍达成的共识为成人患病率低于五十万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的疾病可定为罕见病。

       据了解，目前已知的罕见病已超过7000种，约占人类疾病的10%左右，中国的罕见病患者已达2000万人。在这些罕见病中，80%都是遗传性疾病，其中神经系统遗传病占到了50%。

       用于预防、治疗、诊断罕见病的药品即孤儿药（Orphan Drug），最初由于罕见病的低发病率本身就决定了孤儿药"适用患者少"的特点，再加上孤儿药研发难度较大，前期投入极大，很多制药企业考虑到投资回报率问题，研发并不积极，甚至不愿涉足该领域。

       美国最早于1983年颁布了《孤儿药法案》，以后又推出了孤儿药审评的特殊待遇，再加上税收优惠政策、临床试验资金支持以及市场独占期延长等等一系列的支持政策出台，孤儿药的社会认知度不断提高，制药企业对孤儿药的开发热情逐年升温且热情不减。

       现在小小的孤儿药带来的经济效益已不容小觑，治疗罕见病药物已成为医药行业最盈利的板块之一，很多国际大型制药公司近几年纷纷加大了罕见病药物的研发投入，领跑孤儿药市场的不仅仅是老牌的诺华、罗氏、强生、辉瑞、百时美施贵宝、默克等跨国公司，更有后起之秀新基医药，艾伯维、Shire等，2016年全球最畅销的孤儿药就是新基医药的血癌药物来那度胺(Revlimid) ，2016年全球销售额超过70亿美元,在美国的销售额也超过40亿美元。Evaluate Pharma发布的《2017年孤儿药报告》也提到，预计全球孤儿药的销售总额在2022年将达2090亿美元，在处方药市场（除去仿制药）占比21.4%；增速（2017到2022年的年复合增长率为+11.1%）将是整个处方药市场的两倍。

       下面我们一起来盘点一下2017年美国FDA批准的原创新药中的孤儿药的基本情况及其适应症：

       2017年，美国FDA批准的原创新药中（包括新分子实体（NME）和新生物制品（BLA））孤儿药共有22 个。（详见表一）

       表一2017年FDA批准的新药中的孤儿药

       1/2、EMFLAZA：2017年2月29日获批，用于5岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者的治疗。此次批准，使Emflaza成为全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物，同时也是全球获批治疗DMD的第二款药物。本次获得批准的Emflaza（deflazacort）有两种不同剂型，一种是片剂，另一种是混悬液。

       杜氏肌营养不良症（DMD）是一种X染色体隐性遗传疾病，主要发生于男孩。该病由抗肌营养不良蛋白基因（dystrophin gene）突变所致，属于进行性肌营养不良症常见类型。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致不便行走。大部分DMD患者在3-5岁发病，7-12岁彻底丧失行走能力，20岁左右会因为心肌、肺肌无力死亡。

       3、XERMELO：2017年2月28日FDA批准了Lexicon制药公司研发的Xermelo（telotristat ethyl，250mg片剂）联合生长抑素类似物（somatostatin analog，SSA）疗法，用于单独接受SSA疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻（carcinoid syndrome diarrhea，CSD）成人患者的治疗。此次批准，使Xermelo成为首个也是唯一一个获批治疗CSD的口服治疗药物，将为罹患类癌综合征腹泻的患者群体提供一种新的治疗选择。

       类癌综合征（Carcinoid syndrome）是一个集群的症状，有时可见于类癌肿瘤患者。类癌是一种罕见的、生长缓慢的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，是胃肠道最常见的内分泌肿瘤。类癌综合征在类癌肿瘤患者群体中的发生率低于10%，通常在肿瘤发生肝 脏转移后出现。在这些患者中，肿瘤会释放过量的激素血清素，导致腹泻。而不受控的腹泻所伴随的并发症包括体重减轻、营养不良、脱水，以及电解质失衡。

       4、BAVENCIO：转移性默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的恶性疾病，早期阶段就会转移，复发可能超过50%。Bavencio是一种研究型的人体抗-PD-L1IgG1单克隆抗体。通过抑制PD-L1的相互作用，可能使T细胞和适应性免疫系统被激活。

       此次FDA批准的Bavencio（avelumab）用于治疗转移性默克尔细胞癌（MCC）成年人和≥12岁儿童，包括那些尚未进行过化疗的患者。这是首个FDA-批准的转移性MCC治疗。MCC是一种罕见的、侵袭性皮肤癌。

       根据国家癌症统计所数据，美国每年约有1600人被确诊为MCC。而大多数持续存在局部肿瘤的患者可以通过手术切除治疗，但约一半的患者将会出现复发，超过30%的患者最终进展为转移性疾病。在转移性MCC患者中，癌症已经扩散到皮肤以外的其他部位。

       5、Zejula：Zejula通用名为niraparib，这是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可阻断涉及修复受损DNA酶。是用于治疗成人复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗（旨在延缓癌症生长），经铂类化疗治疗后肿瘤完全或部分收缩（完全或部分反应）。

       上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌是覆盖卵巢或输卵管或腹壁（腹膜）的组织肿瘤。据美国国家癌症研究所估计，2017年约有22,000多名女性被诊断卵巢癌，超过14,000人将死于这种恶性肿瘤。

       6、AUSTEDO：2017年4月3日，FDA批准了Teva BRANDED PHARM公司的新药Austedo (替硝苯那嗪)片剂用于治疗与亨廷顿舞蹈病(HD)相关的舞蹈病。AUSTEDOTM是FDA批准的第一个氘代产品，也是获得FDA批准的针对亨廷顿舞蹈病的历史上第二个药物。

       亨廷顿舞蹈病(HD)是一种罕见且致命的神经退行性疾病，影响着超过35,000名美国人。非自愿的突然舞蹈是该疾病最引人注目的物理表现之一，发生在约90%的患者中。

       7、Brineura：2017年4月27日美国FDA批准了Brineura（cerliponase alfa）作为特定形式的Batten病的治疗方法。Brineura是第一个通过FDA批准的,用于缓解3岁及以上Batten病儿科患者的行走能力的丧失。晚期婴儿神经元类脂多糖脂褐质激素2型（CLN2）也称为三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏症，是一种罕见病。

       CLN2疾病是一类被称为神经元类脂褐质病（NCLs），统称为Batten病。CLN2疾病是一种罕见的遗传性疾病，主要影响神经系统。在这种疾病的晚期婴儿形式中，体征和症状通常在2和4岁之间开始。最初的症状通常包括语言延迟，复发性癫痫发作（癫痫）和协调运动困难（共济失调））。受影响的儿童也会发展肌肉抽搐（肌阵挛）和视力丧失。CLN2疾病影响基本运动技能，如坐和走路。具有这种情况的患者经常需要在童年时期使用轮椅，并且通常在青少年之后不能幸免。Batten病比较罕见，在美国每10万名活产中估计有2-4名。

       8、Rydapt：FDA 4月28日批准诺华Rydapt(midostaurin)，用于联合化疗一线治疗携带FLT3突变的新确诊成人急性髓性白血病（AML）

       AML是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤，发病率随年龄的增大而明显升高，中位发病年龄为66岁。在美国的AML中，适合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多数患者对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML，5年生存率大约20%~25%。根据美国癌症研究所的估计，2016年美国大约有19930例新确诊AML患者，10430例死亡AML患者。

       9、Alunbrig（brigatinib） ：2017年4月28日，FDA批准了ARIAD公司研发的Alunbrig，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌，且在crizotinib治疗后病情出现进展或不耐受的患者。

       该药是一款ALK的强效抑制剂，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，brigatinib都彰显了良好的抑制效果

       Alunbrig 获得 FDA 优先审批、突破性药物、加速批准以及孤儿药认定多重身份。

       10、Radicava：美国FDA2017年5月5日批准了三菱-田边制药美国公司(Mitsubishi Tanabe Pharma America,Inc.)生产的Radicava(edaravone)静脉滴注剂用于治疗肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),同时授予其孤儿药地位。肌萎缩侧索硬化症俗称"渐冻人症",因美国著名棒球明星Lou Gehrig于1941年死于此病,所以又称为"LouGehrig病"(Lou Gehrig's disease,葛雷克氏症)。肌萎缩侧索硬化症是一种罕见病,据美国疾控中心(CDC)估计,全美国只有约12 000到15 000人患有此病。大多数患者在初始症状出现后3~5年内将死于呼吸衰竭。

       11、RITUXAN：2017 年 6 月 22 日，美国FDA批准了罗氏基因泰克的 Rituxan Hycela，即利妥昔单抗和人类透明质酸酶组合，该产品包含靶向于CD20的人鼠嵌合IgG1κ型单克隆抗Rituximab(利妥昔单抗)和重组内切酶Hyaluronidase(重组人透明质酸酶)，用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴白血病。

       12、Idhifa ：2017年8月1日Idhifa（恩西地平）获FDA批准，用于治疗带有IDH2突变的成人复发性/难治性急性髓性白血病（AML）。而作为首个获批专门治疗这一特定疾病的新药，该药获得了美国FDA颁发的"优先审评"资格和"孤儿药"认定。

       AML是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤，临床表现多为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等。多数病例病情急重，对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML，预后凶险，复发率很高，5年生存率极低，目前尚无有效疗法（仅少数患者适合接受骨髓移植）。

       据世界卫生组织统计，目前白血病发病率约为5/10万，其中一半以上白血病均为AML。而带有IDH2突变的复发性/难治性AML患者则约占全部AML患者的8%-19%。因此，作为目前为止FDA批准的唯一一款针对这一特殊患者群体的疗法，Idhifa的面世将可在一定程度上满足IDH2阳性的复发性/难治性AML患者群体的治疗需求。

       13、Besponsa ：2017年8月17日FDA批准了辉瑞的CD22抗体inotuzumab 与烯二炔毒素ozogamicin 的抗体药物偶联药物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人复发难治B细胞ALL。该药获得了FDA突破性药物、孤儿药、和优先审批资格。

       ALL是个相对罕见疾病，美国年发病人数约6000人，死亡人数1500。B细胞因为能容忍大量损失，所以对肿瘤/正常组织选择性要求略低，也是新技术率先攻克的肿瘤。CAR-T、双特异抗体、ADC、免疫毒素-抗体偶联、放射性同位素-抗体偶联都首先在ALL这样的血液肿瘤开始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液肿瘤的内奸。

       14、Benznidazole ：2017年8月29日美国 FDA 加速批准 Benznidazole 在 2-12 岁儿童中用于查加斯病（Chagas disease）治疗。这是在美国获批治疗查加斯病的首款药物。

       查加斯病（或称美国锥虫病）是由克氏锥虫引起的一种寄生虫感染，其可通过不同的途径传播，包括与某种昆虫粪便接触，血液传播，妊娠期间母婴传播。感染数年后，这种疾病会引起严重的心脏病，也会影响吞咽和消化。虽然查加斯病主要影响拉丁美洲农村地区的人们，但最近的估计是，美国大约有 30 万人患有查加斯病。

       15、Mylotarg：Mylotarg是全球第一个上市的抗体偶联药物（ADC），凭借26%的应答率在2000年5月17日被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。后因其有致命性的肝损伤，辉瑞在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。2017年9月1日FDA再度批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML。Mylotarg重获新生也让目前市面上的抗体偶联药物达到了4个，辉瑞则同时拥有2款ADC药物。

       16、Aliqopa ：2017年9月14日，FDA加速批准了拜耳 Aliqopa（copanlisib）用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤，适用于既往至少接受过两种系统性治疗的成人患者。

       滤泡性淋巴瘤是一种生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤，是淋巴系统的一种癌症。淋巴系统是人体免疫系统的一部分，由淋巴组织、淋巴结、脾、胸腺、扁桃体及骨髓组成。美国国立卫生研究院的国家癌症研究所估计，今年美国约有 72240 人将被诊断患有某种形式的非霍奇金淋巴瘤，大约 20140 名非霍奇金淋巴瘤患者将在 2017 年死于这种疾病。对于复发性滤泡性淋巴瘤患者来说，这种癌症即使在多种治疗后也会复发。这些患者的选择是有限的，今天的批准为他们提供了额外的治疗选择，填补了他们未满足的需求。

       17、Calquence：2017年10月31日，美国FDA加速批准了阿斯利康ACERTA PHARMA BV公司的Calquence（acalabrutinib），用于治疗罹患套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）且曾接受过至少一次治疗的成人患者。Calquence获得FDA颁发的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。阿斯利康研发的Calquence是一款Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶，该药为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。

       18/19、PREVYMI：2017年11月8日，FDA批准了默沙东的PREVYMI（letermovir）口服片剂和静脉注射液，在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后，巨细胞病毒（CMV）血清呈阳性的成人患者中，预防CMV感染和相关疾病。CMV是一种常见病毒，可感染所有年龄段人群。在美国，许多成人CMV血清反应呈阳性，意味着他们之前曾接触过CMV或原发感染CMV，使血液中含有CMV抗体。PREVYMIS是一种新型非核苷CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。它与非同类药物不易存在交叉耐药性。

       20、Mepsevii：2017年11月15日，美国 FDA批准了 Ultragenyx Pharmaceutical 的新药 Mepsevii（vestronidase alfa-vjbk）上市，治疗 VII 型粘多糖贮积症（MPS VII）。这是首款经美国 FDA 批准，治疗儿童和成人 MPS VII 患者的创新疗法。

       MPS VII 是一种极为罕见的遗传病，全球影响了不到 150 名患者，而且每一名患者的症状都有所不同。但绝大多数患者会有严重的骨骼异常，病情随着年龄增长不断加重。Mepsevii 是一种酶替代疗法，能行使正常的酶活功能，帮助患者进行代谢，对症下药地治疗疾病。这款创新疗法曾获得美国 FDA 颁发的孤儿药资格以及快速通道资格。

       21、Hemlibra：11 月 16 日，FDA 批准基因泰克旗下 Hemlibra（emicizumab-kxwh）用作预防或减少具有因子VIII抑制剂的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。

       A型血友病是一种遗传性凝血疾病，主要影响男性。根据美国国立卫生研究院的研究，血友病在美国每5000个男性中就有一个，其中大约80%的患有A型血友病。Hemlibra是双特异性因子IXa和因子X定向抗体。它可以将激活天然凝血级联所需的蛋白质--因子IXa和因子X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。该药还获得FDA颁发的优先审评资格和突破性疗法认定。

       22、Macrilen：2017年12月20日，美国FDA批准了Aeterna Zentaris公司口服生长素释放肽激动剂Macrilen（macimorelin），用于成年生长激素缺乏症（AGHD）患者的诊断。

       在美国、加拿大和欧洲，AGHD大约影响了75000名成年人。AGHD主要是由于垂体损害所致，表现为骨矿物质密度降低、瘦体重减少、运动能力减弱和总体生活质量下降，以及心血管疾病风险增加。

       参考文献：FDA网站；Evaluate Pharma《2017年孤儿药报告》

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。