静脉血栓栓塞症(VTE)，深静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)，是癌症、心脏病等疾病的主要并发症，在各种癌症患者中的发病率为4%~20%，可直接导致患者死亡。因此，很多疾病患者需要使用恰当的抗凝血剂开防治静脉血栓栓塞症(VTE)。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了辉瑞公司旗下的抗凝血剂Dalteparin (Fragmin)用于儿童静脉血栓栓塞症(VTE)的防治。值得一提的是，这是FDA批准的首个用于儿童的抗凝血剂。对于即将到来的六一儿童节，这无疑是一剂兴奋剂。
图一 FDA批准首个儿童抗凝血剂Dalteparin (Fragmin)
FDA官员指出：很多患有癌症或先天性心脏病的儿童都存在静脉血栓栓塞症(VTE)风险，而相应的应对治疗却远未满足需求，正是出于此，FDA批准了辉瑞公司旗下的抗凝血剂Dalteparin (Fragmin)。
Dalteparin (Fragmin)是一种低分子量的肝素，1985年最初在德国获批，此后，又相继在意大利、日本、美国、加拿大以及我国等多国获批上市，但针对人群均为成人。
此次Dalteparin (Fragmin) 获批用于儿童患者，是基于最近临床研究的积极数据。在临床研究中，研究人员选取了38例有深静脉血栓形成（DVT）和（或）肺栓塞（PE）的儿童患者，根据其年龄和体重决定开始剂量，进行Dalteparin (Fragmin)治疗3个月。结果显示，21名患者获得了改善，未有患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)进展，仅有1名患者出现复发。这一数据显示了Dalteparin (Fragmin)用于儿童患者抗凝血治疗的显著疗效。
当然，FDA方面也指出，Dalteparin (Fragmin)仍存在出血、血小板减少、血肿、注射部位疼痛以及肝酶的短暂升高等多种副作用。因此，在使用该药物进行抗凝血防治时，应当对患者进行密切监测关注，防治意外发生。
在我国，Dalteparin (Fragmin)也拥有广泛的市场，我国很多药企也一直在对该药物进行相应开发，包括制备工艺。笔者检索了该药物在我国的专利布局，我国自主发布的专利有两项，分别是CN102558393和CN104188902。
其中，CN102558393是关于Dalteparin (达肝素钠)的制备工艺。在该工艺中，研究人员通过制备肝素钠溶液、制备肝素降解液、制备还原液体、制备粗品、精制、冻干等步骤顺利制得了Dalteparin (达肝素钠)。
图二 Dalteparin (达肝素钠)的制备工艺比较
如图二所示，该专利工艺具有原料来源丰富、产量高、质量稳定可靠、纯度高、成本低、工艺简单、操作方便、无三废排放等多种优点，且制备得Dalteparin (达肝素钠)具有抗凝活性增强、有效成分含量增多、分子量分布更均一、稳定性高、纯度高、无菌水平高等优点。并且，研究人员使用该工艺实现了单批次27Kg的生产。
而CN104188902是关于Dalteparin (达肝素钠)注射液的生产工艺。工艺过程包括：1）将Dalteparin (达肝素钠)原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清；2）在溶清后的药液中加入。0.08~0.15%w/w的活性炭，搅拌不低于25 min，过滤，调节PH在5.0~7.5之间；3）过滤除菌、罐装，得到Dalteparin (达肝素钠)注射液。
图三 Dalteparin (达肝素钠)注射液检测
研究人员指出，该生产工艺可有效去除Dalteparin (达肝素钠)注射液中的脂类杂质，而产品的活性未有明显损失。使用该专利方法生产的Dalteparin (达肝素钠)稳定性高，高-低活性浓度的注射液在3个月的加速实验中，其活性、颜色均仍符合标准，由于现有报道工艺。
总而言之，Dalteparin (达肝素钠)具有广泛的市场，且还在增大。此次获批用于儿童抗凝血，是其适应人群的进一步扩大，作为首个儿童静脉血栓栓塞症(VTE)药物，之前已经很优秀了，未来更可期！
参考资料：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-anticoagulant-blood-thinner-pediatric-patients-treat-potentially-life-threatening；
2.一种达肝素钠制备工艺，CN102558393；
3.一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，CN104188902。
作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。
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