近日，Array Biopharma公司公布了一项3期临床试验的中期积极结果。对于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，在既往接受过1到2次治疗后，以BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）、MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）和抗EGFR单抗药Erbitux（西妥昔单抗，cetuximab）组成的联合疗法显著提高总生存期（OS）。Array计划在今年下半年提交该组合疗法的监管申请，以求获得上市批准。

       全球范围内，结直肠癌在男性中是第三常见癌症，在女性中是次常见癌症。以美国为例，每年约有5万人死于结直肠癌。

       在mCRC患者中，据估计多达15%的病例携带癌驱动基因BRAF的突变。这类患者预后差，从现有的化疗方案中获益有限，文献报道的总缓解率（ORR）不到8%，无进展生存期（PFS）仅为2~3个月。在BRAF突变中，V600E是最常见的类型，携带BRAF V600E的mCRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。然而，目前还没有特异性靶向BRAF突变的mCRC治疗方案获得FDA批准，患者有巨大的需求未得到满足。

       Array公司的Braftovi是靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制剂，Mektovi靶向抑制MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的另一个关键酶MEK。而西妥昔单抗靶向抑制该信号通路的上游EGFR受体。该信号通路被证实在包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种癌症中发生了异常激活。

       ▲Braftovi、Mektovi和Erbitux均靶向抑制MAPK信号通路（图片来源：参考资料[2]）

       联用Braftovi和Mektovi的组合疗法已在美国、欧洲被批准用于治疗携带BRAF V600K或V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

       名为BEACON CRC的研究是首个靶向BRAF V600E突变mCRC的临床3期试验，为随机分组、开放标签的全球试验，纳入既往接受过1或2种方案治疗失败的患者，评估Braftovi、Mektovi和西妥昔单抗联用的疗效和安全性。

       此次中期数据中，ORR分析基于首批331名患者；OS中期分析基于截至2019年2月的数据，即最后一名患者入组后约2周，纳入所有665名患者。未来的分析将评估总人群的ORR和更长随访时间的OS。

       结果显示，相比对照组（含西妥昔单抗和伊利替康的方案），三联组合疗法显著改善ORR，从1.9%提高到26.1%，OS达到9.0个月，死亡风险降低48%，达到主要终点。此外，Braftovi和西妥昔单抗的双联疗法相比对照组，ORR和OS也由显著提高，分别为20.4%和8.4个月，达到试验次要终点。三联组合和双联组合的耐受性和安全性也得到验证。

       对于积极的试验结果，Array首席执行官Ron Squarer先生表示：“我们对参与试验的患者和研究人员深表感谢，让我们在为携带BRAF突变的mCRC患者提供新治疗标准的道路上又前进了一步。对于未得到有效治疗的mCRC患者来说，我们的方案有潜力成为首个不用化疗的靶向疗法。”

       参考资料：

       [1] ARRAY BIOPHARMA ANNOUNCES BRAFTOVI + MEKTOVI + CETUXIMAB MEET PRIMARY ENDPOINTS OF ORR AND OS IN PHASE 3 BEACON CRC TRIAL INTERIM ANALYSIS FOR THE TREATMENT OF BRAF(V600E)-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER. Retrieved May 22, 2019, from http://investor.arraybiopharma.com/news-releases/news-release-details/array-biopharma-announces-braftovi-mektovi-cetuximab-meet

       [2] BRAF Mutations in mCRC. Retrieved May 22, 2019, from https://www.brafmcrc.com/about/

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