Medicine’s Company公布了其PCSK9 RNAi药物inclisiran在一个叫做ORION-3的二期临床中期分析结果。ORION-3是双盲二期临床ORION-1之后的开放标签长期跟踪实验，ORION-1的用药组和安慰剂对照组分别加入ORION-3的第一、第二组。昨天公布的是第一组结果（即ORION-1的用药组患者继续使用inclisiran），结果用药210天后LDL-C比ORION-1入组前基线下降51% (64.0 mg/dL)，疗效与总给药次数无关。安全方面没有发现重要安全信号。如果从ORION-1入组开始算这些患者已经观测了三年，每年两次注射inclisiran可以安全降脂50%以上是个重要进步。这个试验患者入组前使用最大耐受剂量已有疗法仍无法有效控制LDL-C。Inclisiran在三个不同人群的三期注册临床正在进行，第一个今年就会揭晓。

       药源解析

       PCSK9是少见的项目开始前就算高确证靶点之一，不仅与LDL-C关系非常明确而且LDL-C水平与心血管疾病关联也是医学上最可靠的关联之一，所以当年的PCSK9竞争异常激烈。安进的Repatha一路领先、但赛诺菲用6750万美元买个史上首张PRV反超，Praluent第一个上市用于罕见家族性高血脂症。Repatha第一个在更大的有CV风险高血脂人群显示心血管收益，安进一度差点以侵犯专利为由将赛诺菲的Praluent赶出市场。赛诺菲反击成功、保留参赛资格，随后也在CV风险高血脂人群显示心血管收益。处于第三的辉瑞则因药物产生中和抗体在几个三期试验后终止了该项目。

       但是人算不如天算的是当这两个高质量药物成功完成所有大型临床试验后，支付的江湖与他汀时代已经完全不同。孤儿药的大规模上市给支付体系带来前所未有的压力。这些孤儿药虽然单个看患者有限、即使高价也不会对支付系统带来太大压力，但是作为一个群体很快成为药品支出的一个重要组分。PSCK9抗体虽然效果很好但因为可以使用的人群太太所以如果按厂家定价交钱支付部门将面临破产，各国支付部门以收益有限为由要求厂家降价。现在两个药物都以半价销售、业绩也与原来预测的超重磅地位相去甚远。单价乘以患者人数计算销售的时代已经过去，如果总量太大除非患者受益十分显著否则支付部门爱莫能助。

       PCSK9蛋白表达水平较高，所以需要较高剂量的抗体、增加了成本。另外抗体需要每月注射1-2次，对于慢性病也是个不大不小的障碍。RNAi理论上可以只需催化量，因为一个分子RNAi即可激活降解PCSK9 mRNA的RISC酶系统。这导致RNAi一是不需要与高浓度的PCSK9较劲，二是可以降低给药频率。Inclisiran只需半年甚至一年给药一次，有些患者据说已经忘了自己在接受治疗。现在更诡异的黑科技基因编辑可能一针给药、终生受益，刚刚成立的Verve就准备开发PCSK9的CRISPR编辑技术。

       MDCO另一个关键产品、HDL药物Apo-A1 Milano/磷酸酯组合MDCO-216在2016年惨败， MDCO为了开发Inclisiran倾其所有，自2016年始先后将止血/凝血产品、包括历尽千辛万苦上市的Cangrelor（波立维类似物）和抗生素业务分别变卖。这一系列事件令MDCO从多产品药厂成为单产品的开发阶段生物技术公司，单即使这样现在能否攒够学费让Inclisiran完成学业也不是板上钉钉的事。Inclisiran最早由RNAi先驱企业Alnylam开发，后与MDCO合作。Inclisiran利用的是肝靶向的GalNac技术，如果上市将成为首个靶向大众病的RNAi。这也将令Verge的基因编辑前景更加明确，这些就在几年前连治疗罕见病都存疑的高科技有望飞入寻常百姓家。

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